Hypertension pulmonaire de l’enfant

L'hypertension pulmonaire (HTP) regroupe un en semble de pathologies cardiopulmonaires caractérisées par une élévation progressive des ré sistances vasculaires pulmonaires. Le pronostic de cette pathologie est lié à la survenue d’une défaillance ventriculaire droite.   Définition de l’hypertension pulmonaire   Dans la circulation fœtale normale, la pression artérielle pulmonaire (PAP) est similaire à la pression systémique et diminue rapidement après la naissance, pour atteindre des niveaux identiques à ceux de l’adulte vers l’âge de 2 à 3 mois. L’hypertension pulmonaire (HTP) pédiatrique a été définie historiquement comme la PAP moyenne (PAPm)   25 mmHg après l’âge de 3 mois. Lors du 6e World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH) de 2019, la définition de l’HTP précapillaire pédiatrique a été modifiée, associant une PAPm > 20 mmHg et une élévation de la résistance vasculaire pulmonaire (RVPi) ≥ 3 UW. Cette définition pédiatrique a été confirmée dans les recommandations de l’ERS/ESC parues en 2022 (tableau 1). Pour définir l’HTP pédiatrique, il est recommandé d’utiliser la RVP indexée (RVPi) à la surface corporelle (SC). HTP : hypertension pulmonaire, PAPm ; Pression artérielle pulmonaire moyenne ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion ; RVPi : résistances vasculaires pulmonaires indexées ; UW : unités wood.m2.   Chez certains enfants avec cardiopathie complexe univentriculaire, l’analyse de la RVP est essentielle, car la maladie vasculaire pulmonaire hypertensive peut être présente avec une PAPm < 20 mmHg. À l’inverse, chez certains enfants ayant des shunts cardiaques avec un hyperdébit pulmonaire, la PAPm peut être   20 mmHg sans maladie vasculaire pulmonaire hypertensive.   Classification et épidémiologie de l’HTP pédiatrique   L’incidence de l’HTP pédiatrique est estimée à 4-10 cas par million d’enfants par an, avec une prévalence de 20-40 cas par million en Europe. Ces pathologies sont regroupées et classées en fonction de leurs caractéristiques physiopathologiques, de leur présentation clinique et de leur prise en charge. La classification de l’HTP pédiatrique a été révisée lors du 6e WSPH (tableau 2). Le premier groupe est constitué par l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) caractérisée par une HTP précapillaire causée par un remodelage sévère des artères pulmonaires de petit calibre conduisant à une élévation de la résistance vasculaire pulmonaire. L’HTAP associée aux cardiopathies congénitales (HTAP-CC) est la première cause d’HTP chez l’enfant. Le diagnostic de la cardiopathie précède habituellement celui de l’HTAP permettant une réparation de la cardiopathie avant que le remodelage vasculaire pulmonaire ne soit plus réversible. Néanmoins, l’HTAP peut compliquer l’évolution d’une cardiopathie congénitale non réparée (syndrome d’Eisenmenger) ou persister si la correction a été trop tardive.   Quatre types d’HTAP-CC sont donc individualisés : • le syndrome d’Eisenmenger : comprend tous les shunts intraet extracardiaques qui évoluent avec le temps vers une élévation irréversible de RVP et vers une inversion du shunt ; une cyanose, une érythrocytose secondaire et une atteinte de plusieurs organes sont généralement associées. • l’HTAP associée à des shunts systémiques-pulmonaires prévalents : comprend des shunts modérés à importants ; la RVP est légèrement à modérément augmentée ; le shunt systémique pulmonaire est toujours prévalent, alors que la cyanose au repos n’est pas une caractéristique. • l’HTAP avec défect mineur ou coïncidant : élévation marquée de RVP en présence de petits défauts cardiaques. • l’HTAP à shunt fermé : l’HTAP persiste après la correction ou réapparaît/se développe des mois ou des années après la correction. Plus rarement, l’HTAP et la cardiopathie coexistent et procèdent d’une même anomalie génétique sous-jacente altérant d’une part la morphogénèse cardiaque, d’autre part le développement pulmonaire (TBX4 par exemple). Cette dernière éventualité fait le lien avec le second groupe d’HTAP de l’enfant représenté par les HTAP idiopathiques et héritables. Les HTAP associées à d’autres affections sont exceptionnelles. L’HTAP persistante du nouveau-né est une entité particulière par sa réversibilité quasiment constante. Elle est liée à la prématurité et est régressive avec l’amélioration de l’état respiratoire de l’enfant. Les autres formes néonatales d’HTP sont essentiellement liées à des anomalies du développement pulmonaire. Les causes génétiques et leur distribution sont les mêmes que chez l’adulte et sont identifiées actuellement chez 20 à 30 % des patients avec forme sporadique pédiatrique d’HTAP et dans 70 à 80 % des formes familiales. Les mutations identifiées impliquent notamment le gène codant pour le récepteur BMPR-II, le gène codant pour le récepteur ACVRL1 et plus récemment la mise en avant du gène codant pour la protéine TBX4. Certains variants du gène SOX17 sont associés à l’HTAP et aux cardiopathies congénitales. De plus, l’HTAP pédiatrique est fréquemment associée à des atteintes syndromiques ou chromosomiques sans que les mécanismes physiopathologiques sous-jacents soient bien élucidés. Le groupe 2 correspond aux HTP dues à une cardiopathie du cœur gauche (sténose de veines pulmonaires, retour veineux pulmonaire anormal obstructif, sténose mitrale ou aortique, coarctation de l’aorte, etc.). C’est une HTP post-capillaire avec une élévation passive de la PAP, due à l’élévation des pressions dans l’oreillette gauche. Le groupe 3 correspond aux HTP secondaires à des maladies respiratoires, notamment les maladies du développement pulmonaire (dysplasie broncho-pulmonaire, hernie diaphragmatique congénitale, dysplasie alvéolaire, anomalies des protéines du surfactant, etc.). C’est une HTP précapillaire proportionnelle à la sévérité de la pneumopathie sous-jacente. Le groupe 4 correspond aux HTP causées par une obstruction des artères pulmonaires. L’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique est très rare chez l’enfant. Enfin, le groupe 5 constitue les HTP de mécanisme incertain et/ou multifactoriel, comme des HTP associées à des maladies hématologiques (anémies hémolytiques chroniques), maladies systémiques (sarcoïdose), maladies génétiques (neurofibromatose de type 1) ou les cardiopathies congénitales complexes (HTP segmentaire, circulation univentriculaire ou syndrome de Cimeterre).   Diagnostic de l’HTP chez l’enfant   L’algorithme diagnostique est globalement similaire à celui de l’adulte. Les manifestations cliniques observées traduisent principalement le retentissement sur le cœur droit et les manifestations liées à la maladie sous-jacente. La dyspnée à l’effort est le symptôme le plus fréquent. Au fur et à mesure que la maladie progresse, d’autres symptômes tels que des syncopes d’effort (fréquentes chez l’enfant), douleurs thoraciques, palpitations, ou même hémoptysie peuvent être identifiés. Chez le nourrisson, le retard de croissance est fréquent et a une valeur pronostique.   Cathétérisme cardiaque Le cathétérisme cardiaque est le « gold standard » pour le diagnostic, la stratification du risque et évaluer l’opérabilité chez les patients avec cardiopathie. Le cathétérisme cardiaque doit être effectué avec une ventilation spontanée dans la mesure du possible afin de permettre le calcul précis de la consommation d’oxygène. Le test de vasodilatation pulmonaire (combinaison de monoxyde d’azote-20-80 ppm et d’oxygène élevé FiO2 0,8-1,0) est recommandé au moment du diagnostic, afin d’identifier les patients pouvant bénéficier d’un traitement par les inhibiteurs calciques. Le test positif, est défini par une diminution de la PAPm de plus de 10 mmHg avec une PAPm ≤ 40 mmHg et un débit cardiaque normal ou élevé. Le test de vasodilatation est également utilisé pour distinguer l’HTAP réversible chez les patients atteints d’HTAP-CC, et donc l’opérabilité potentielle (tableau 3). Considérations spéciales selon : l’âge, type de lésion, désaturation à l’exercice et traitement.   Échographie cardiaque transthoracique (ETT) L’ETT est l’examen de référence pour le dépistage de l’HTP. Elle permet d’estimer directement la PAP par la mesure de la vitesse du flux d’insuffisance tricuspide et/ou pulmonaire ou indirectement (courbure septale). Cet examen permet aussi d’évaluer la fonction cardiaque, notamment la fonction ventriculaire droite et diagnostiquer de possibles CC associées méconnues (tableau 4). ETT : Échocardiographie transthoracique ; FRVD : Fraction du raccourcissement du VD ; HTP : Hypertension pulmonaire ; IT : Insuffisance tricuspide ; OD : Oreillette droite ; OG : Oreillette gauche ; PAP : Pression artérielle pulmonaire ; TAPSE : excursion systolique de la valve tricuspide ; VD : Ventricule droit ; VG : Ventricule gauche. Autres examens d’imagerie : IRM cardiaque, TDM thoracique et scintigraphie pulmonaire de ventilation et perfusion L’IRM cardiaque permet d’évaluer la fonction ventriculaire, le débit sanguin, la perfusion pulmonaire et les caractéristiques du tissu myocardique. L’IRM nécessite une immobilité complète et n’est réalisable sans sédation que chez le grand enfant. Le rôle principal de l’angio-TDM thoracique est de détecter les anomalies du parenchyme pulmonaire, la maladie veino-occlusive, la maladie thromboembolique et les anomalies vasculaires telles que la sténose des veines pulmonaires. La scintigraphie pulmonaire de ventilation et perfusion est très peu utilisée dans le diagnostic de l’HTP pédiatrique, elle n’est indiquée qu’à la recherche d’une HTP post-embolique.   Test fonctionnel : test de marche de 6 minutes (TDM6M) et épreuve d’effort cardiopulmonaire (EFX) Il n’y a pas de données qui soutiennent l’utilisation du TDM6M pour prédire la survie dans l’HTP pédiatrique. La plupart des praticiens utilisent les variations de distance au cours du suivi. L’EFX est fréquemment utilisée dans le suivi des patients adultes, cependant son utilisation chez les enfants est difficile.   Biomarqueurs Le BNP et le NT-pro BNP ont été identifiés comme facteurs pronostiques dans l’HTP pédiatrique. Également, l’augmentation de troponine T et d’acide urique est corrélée à un mauvais pronostic chez les enfants plus âgés.   Stratification du risque dans l’HTP pédiatrique   L’évaluation pronostique est une étape essentielle dès le diagnostic posé. Elle guide la prise en charge thérapeutique initiale. L’évaluation de la sévérité de l’HTAP repose sur la combinaison des paramètres cliniques, biologiques, fonctionnels, échocardiographiques et hémodynamiques. L’utilisation combinée de ces paramètres au diagnostic permet de classer les patients en trois niveaux de risque : risque faible, intermédiaire et élevé (tableau 5). Ces déterminants ont été basés sur l’avis d’experts (niveau de preuve C) en raison de l’absence ou du manque de données pédiatriques et la plupart de ces variables ont été validées principalement pour l’HTAPi. IC : Index cardiaque ; IT : Insuffisance tricuspide ; OD : oreillette droite ; PAPm : Pression artérielle pulmonaire moyenne ; PASm : Pression artérielle systémique moyenne POD : Pression oreillette droite ; ; RVPi : Résistance vasculaire pulmonaire indexée ; TAPSE : excursion systolique de la valve tricuspide ; TM6M : test de marche 6 minutes ; VD : Ventricule droit ; WHO/NYHA FC : World Health Organization/ New York Heart Association classe fonctionnelle.   Traitement   Le pronostic de l’HTAP de l’enfant sans traitement est sombre, avec une médiane de survie de moins d’un an avant l’utilisation des traitements spécifiques. La mortalité associée à l’HTAP a fortement diminué au cours des deux dernières décennies chez les enfants et les adultes, certainement en raison d’une détection plus précoce chez les patients ayant des facteurs de risque, d’un diagnostic physiologique plus précis, d’une meilleure stratification du risque et d’une optimisation de l’utilisation des traitements spécifiques et de leurs associations. Néanmoins, la survie sans transplantation des enfants et des adultes atteints d’HTAP peut encore s’améliorer. La prise en charge doit être initiée dans un centre expert. Elle associe des mesures essentiellement préventives et des traitements spécifiques (figure). Figure. Algorithme thérapeutique de l’hypertension pulmonaire artérielle pédiatrique.   Mesures générales La vaccination contre la grippe et le pneumocoque sont recommandés ainsi que la prophylaxie du virus respiratoire syncytial (si éligible). La prophylaxie antibiotique pour la prévention de l’endocardite bactérienne chez les patients cyanosés et ceux portant un cathéter central est recommandée. Des conseils adaptés de contraception sont cruciaux à l’adolescence. Une activité aérobie légère à modérée est autorisée. L’altitude (au-dessus de 1 500 mètres) est habituellement contre-indiquée.   Traitement médicamenteux Malgré les progrès thérapeutiques récents, il n’y a pas de traitement curatif de l’HTAP. Le traitement médicamenteux spécifique cible 3 voies complémentaires. La voie du monoxyde d’azote est ciblée par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5. La voie de l’endothéline est ciblée par un antagoniste des récepteurs à l’endothéline. Ces traitements sont prescrits en monothérapie ou en association. De façon séquentielle, mais parfois d’emblée dans les formes sévères au diagnostic, la voie de la prostacycline peut être activée par l’utilisation des analogues de la prostacycline. • Inhibiteur de la PDE5 (Sildéfanil-Revatio® et Tadalafil-Adcirca®) Depuis 2011, le sildénafil est approuvé pour les enfants âgés de plus d’un an (à la posologie de 10 mg 3 fois par jour pour un poids < 20 kg, et 20 mg 3 fois par jour pour un poids > 20 kg). Le tadalafil a démontré une efficacité et une sécurité similaire au sildénafil, cependant les données chez les enfants sont limitées. • Antagoniste oral actif des récepteurs de l’endothéline (Bosentan-Tracleer®, Ambrisentan-Volibris® et Macitentan-Opsumit®) Le bosentan a montré une efficacité chez les enfants symptomatiques ayant une HTAPi (dose maximale de 2 mg/kg/dose deux fois par jour). Une surveillance de la fonction hépatique est obligatoire. Les données chez les enfants pour l’Ambrisentan® et Macicentan® sont limitées. • Analogues de la prostacycline (époprosténol-Flolan®, Veletri®, tréprostinil-Remodulin®, iloprost-Ventavis® et béraprost non disponible en France) Les analogues de la prostacycline sont indiqués dans l’HTAP grave et/ou progressive, résistante au traitement et à haut risque (NYHA III ou IV). L’époprosténol doit être administré par voie intraveineuse continue (demi-vie courte). Les effets secondaires et les complications comme l’infection du cathéter et le délogement du cathéter peuvent être potentiellement mortels. Le tréprostinil a une demi-vie plus longue, ce qui permet une perfusion sous-cutanée continue à l’aide d’une mini-pompe. Les douleurs au point d’injection limitent son utilisation. L’iloprost a été approuvé en tant qu’agent inhalé. La courte durée d’action constitue le principal désavantage (6-9 inhalations par jour). Le recours se fait selon les mêmes indications que chez l’adulte avec une utilisation plus fréquente de la voie sous-cutanée plutôt que par la voie intraveineuse.   Procédures interventionnelles et chirurgicales dans l’HTAP pédiatrique Il existe des alternatives et/ou « bridges » à la transplantation dans l’HTAP sévère en cas de réponse insuffisante au traitement médicamenteux. L’anastomose de Potts (anastomose entre l’artère pulmonaire gauche et l’aorte descendante) cherche à simuler la physiologie du syndrome d’Eisenmenger en relation avec un canal artériel, avec une meilleure survie que l’HTAPi. Le shunt de Potts doit être envisagé précocement chez les enfants présentant une HTAP suprasystémique, une fonction VD préservée et une anatomie favorable. Il améliore l’état fonctionnel et réduit le besoin du traitement spécifique injectable de l’HTAP. Néanmoins, en cas de défaillance cardiaque, d’hémoptysie réfractaire et d’un mauvais état fonctionnel malgré un traitement médicamenteux maximal, la transplantation (bipulmonaire ou cœur-poumon) est envisagée. Grâce notamment au programme d’attribution prioritaire mis en place en 2007, on constate une amélioration des résultats et de la survie des enfants, même si l’accès à la transplantation pédiatrique reste difficile. *Yves DULAC2, Sébastien HASCOET1 1 Département des cardiopathies congénitales, Centre de référence malformations cardiaques congénitales complexes M3C, hôpital Marie Lannelongue, groupe hospitalier Paris-Saint Joseph, Plessis-Robinson ; UMR-S 999, Inserm ; Faculté de médecine Paris-Saclay ; Université Paris-Saclay 2 Hôpital des enfants, Centre de compétence malformations cardiaques congénitales complexes M3C, CHU Toulouse