L’allergie : de l’Antiquité à la découverte de l’IgE

Les premières découvertes scientifiques sur l’allergie remontent à la fin du XIXe siècle, mais des manifestations allergiques ont été observées depuis des siècles. Voici quelques exemples célèbres…   • 2650 avant J.-C. Le premier allergique connu est Ménès de Memphis, pharaon de la 1re dynastie, mort dans des circonstances confuses. Il a été tué par une piqûre de « kheb », mot qui signifie aussi bien « hippopotame » que « guêpe ». Il est en fait soupçonné d’avoir été allergique au venin d’hyménoptère. • 41 après J.-C. L’empereur romain Britannicus est le second allergique connu de l’histoire, et le premier de l’ère chrétienne. Britannicus ne pouvait monter à cheval sans présenter tous les signes d’une réaction anaphylactique aux squames de chevaux. Pas facile de conquérir le monde dans ces circonstances… • 1483. Richard III d’Angleterre est connu pour ses réactions cutanées immédiates après l’ingestion de fraises. C’est ainsi qu’il put se débarrasser de certains de ses ennemis en les invitant à un repas où il se faisait servir des fraises, puis en prétextant qu’ils avaient voulu le tuer avec des fraises empoisonnées.   En fait, l’allergie touche tout le monde et ce, depuis des siècles. Les anecdotes sont multiples, les écrivains allergiques en sont une bonne source (cités par le Pr François- Bernard Michel, membre de l’Institut de France et de l’Académie de Médecine, dans son livre Le Souffle coupé). Pour exemple, citons Marcel Proust, asthmatique célèbre, qui présente sa première crise d’asthme en 1880, à l’âge de 9 ans lors d’une promenade au bois de Boulogne. Pharaon Ménès de Memphis, premier « allergique » connu, vers 2650 av. J.-C. Il était polyallergique aux pollens de graminées et à la poussière de maison (à cette époque, les acariens n’étaient pas connus), et Raymond Queneau, asthmatique (il n’a pas écrit à propos de son asthme, mais tous les personnages de ses romans parlent d’asthme de façon très pertinente). Britannicus, empereur romain, allergique aux squames de chevaux. Après ces quelques passages récréatifs, branchons la machine à remonter le temps. Le début d’une longue histoire… Au début des années 1900, des progrès importants vont permettre de mieux comprendre les mécanismes de la réponse allergique. La découverte de l’IgE a été une véritable percée dans le domaine de l’allergologie. Au début du XIXe siècle, avaient été décrits les premiers cas de rhume des foins attribués à des pollens. Ce n’est que 100 ans plus tard, en 1921, que Prausnitz et Küstner firent le rapprochement avec un facteur présent dans le sérum. Cette merveilleuse aventure commence donc en réalité bien avant 1921…   Préliminaires En 1871, Charles H. Blackley rapporte pour la première fois que les symptômes décrits en 1819 par John Bostock sous le terme de « catarrhus aestivus » sont dus aux grains de pollens. Wyman en 1872, met l’accent sur les prédispositions familiales du rhume des foins dû aux pollens. C’est d’abord en Angleterre que Sir Henry Dale (1875-1968) et Sir Patrick Playfair Laidlaw (1881- 1940) décrivent l’histamine comme une puissante substance vasoactive. Dale étudiera pendant de nombreuses années le rôle et les effets de l’histamine. Charles Richet, découvreur en 1902 de l’anaphylaxie avec Paul Portier et fondateur de la discipline « allergologie ». En 1902, Charles Richet (Prix Nobel 1913) et Paul Portier, en découvrant l’anaphylaxie, deviennent les fondateurs de la discipline « allergologique ». Dès 1903, Von Pirquet, médecin autrichien, crée le terme « allergie » (allos : autre ; ergon : action) en développant une théorie dans laquelle la présence à la fois d’une substance étrangère, que nous appelons actuellement « allergène » et de l’hôte contribue à déclencher la maladie. En 1905, Von Pirquet décrit avec Bela Shick, médecin d’origine hongroise, la maladie sérique (réaction retardée, urticaire, douleurs articulaires, atteintes rénales, fièvres, etc.). Au cours des quinze années suivantes, on assiste à une série de découvertes qui vont conduire au concept et à la procédure d’une désensibilisation (immunothérapie) dans l’allergie (Noon et Freeman, 1911-1914). À la même époque, Schlossman et Finkelstein en Allemagne (1905), et Hutinel en France (1908), décrivent les accidents sévères, voire mortels de type immédiat après ingestion de lait de vache. Schloss, dès 1912, propose les tests cutanés (cutiréaction ou scratch) dans le diagnostic de l’allergie alimentaire. En 1914, Talbot, pédiatre américain utilisant le scratch-test, rattache l’asthme à une « intoxication » alimentaire par l’oeuf. Ses travaux ont contribué à jeter les bases des futures études sur l’allergie alimentaire de l’enfant. C’est en 1916 que Cooke, figure réputée dans le domaine de la recherche en allergie aux États- Unis, et Vander Veer introduisent la notion d’un facteur héréditaire dans les maladies allergiques. Dans le premier volume du Journal of Immunology, ils décrivent les réactions immédiates cutanées chez des patients porteurs d’affections allergiques courantes. Devant la multiplicité de ces affections fréquentes, ils conclurent que de tels sujets appartenaient à un groupe capable de se sensibiliser d’une manière naturelle à certaines protéines auxquelles leur environnement et leur style de vie les exposaient fréquemment. Ces auteurs considéraient ce phénomène comme analogue à l’anaphylaxie.   Drame à Central Park… En 1919, Maximilien A. Ramirez, médecin new-yorkais (1891- 1946), rapporte un cas inhabituel d’asthme dans The Journal of the American Medical Association. Un patient sans antécédent allergique connu reçoit une transfusion sanguine pour anémie. Deux semaines après cette transfusion, ce patient monte dans une calèche tirée par des chevaux pour une promenade à travers Central Park. À l’instant même, il présente une gêne respiratoire qui se transforme rapidement en crise d’asthme nécessitant un traitement d’urgence. Le matin suivant, dans les mêmes circonstances, la crise se renouvelle. Après une longue enquête, le Dr Ramirez put déterminer l’origine des crises d’asthme de son patient. Le donneur du sang transfusé à ce patient a pu être retrouvé. On apprit ainsi qu’il était asthmatique et allergique aux squames de chevaux. Ramirez soupçonna l’existence de facteurs de risque transmissibles, qu’il appela « corps anaphylactiques ». Cette première observation mondiale indique bien qu’un facteur présent dans le sérum peut-être impliqué dans les mécanismes déclenchant un asthme.   La découverte des « réagines » Deux ans plus tard, Otto Carl Prausnitz (1876-1963) et Heinz Küstner (1897-1963) réalisent leur expérimentation classique connue depuis lors comme le PKtest ou test de transfert passif. Du sérum de Küstner, allergique au poisson cuit, est injecté en petite quantité (0,05 à 0,1 ml) au niveau du bras de Prausnitz qui, lui, n’est pas allergique au poisson. Vingtquatre heures après, Prausnitz est testé avec un extrait de poisson au même endroit (0,02 ml) ; résultat : papule (oedème) et érythème (rougeur). Pour la première fois de sa vie, il présente un test cutané positif au poisson. Cet événement ne pouvait s’expliquer que par la présence dans le sérum de Küstner d’un facteur capable d’entraîner une réaction cutanée immédiate. Ce facteur fut baptisé plus tard « réagine », par référence aux rougeurs visibles sur la peau. De nombreuses années passèrent avant que l’on sache que la réagine était une IgE. Ces deux auteurs réalisèrent que ce facteur pourrait être une méthode de diagnostic spécifique pour identifier soit un antigène soit un anticorps. Il est important de signaler que Prausnitz (lui-même allergique aux pollens) et Küstner essayèrent en vain de reproduire le même phénomène avec du sérum d’un sujet sensibilisé aux pollens. Nous avons jugé opportun de reproduire le texte original (encadré), tant est saisissante et d’actualité la description des signes d’anaphylaxie alimentaire, de l’urticaire de contact et des réactions par contamination. Description de la réaction anaphylactique de Küstner âgé de 24 ans connu pour être « supersensible au poisson » depuis l’âge de 6 ans. Article publié en1921, à l’Institut d’Hygiène de l’Université de Breslau) par Otto Carl Prausnitz et Heinz Küstner Otto Carl Prausnitz. Avec Heinz Küstner, en 1921, il fait le rapprochement entre les symptômes d’allergie et la présence d’un facteur sérique, baptisé « réagine ».  « Une demi-heure après l’ingestion de la moindre trace de poisson d’eau de mer ou d’eau douce, apparaît une démangeaison au niveau du cuir chevelu, du cou et du bas-ventre, avec une sensation de sécheresse dans la gorge ; peu de temps après, sont constatés un gonflement et une congestion des conjonctives, une congestion sévère et des sécrétions de membranes muqueuses des voies respiratoires, avec crise intense d’éternuements, toux d’irritation, raucité de la voix, dysphonie (gêne de la voix) et forte dyspnée (gêne respiratoire) inspiratoire. La peau devient entièrement érythémateuse (rougeurs), surtout au niveau de la face, avec la présence de nombreuses papules (élévation de la peau) confluentes, prurigineuses mesurant 1 à 2 cm. Aucune transpiration n’a été notée. Deux heures après, on note l’apparition d’une importante salivation suivie de vomissements, après quoi les symptômes s’estompent progressivement. La température, les fonctions cardiaques et rénales ont toujours été normales. Dix à 12 heures après, tous les symptômes avaient disparu. Seule persistait une sensation d’extrême faiblesse pendant à peu près un jour. Après chaque attaque, survenait une période d’oligurie (peu d’urine) et de constipation, phénomènes probablement liés à la déshydratation et aux vomissements. Peut-être serait-il préférable de faire un rapprochement avec une rétention d’eau comme celle rencontrée au cours de la maladie sérique. Les auteurs signalent également comme une forme mineure de cette maladie, la constatation par Küstner de l’apparition d’une urticaire au niveau des lèvres lors du contact avec de la colle de poisson. Tous ces signes et symptômes d’hypersensibilité au poisson ne sont pas d’ordre psychologique. Ils sont fréquemment survenus lorsque Küstner mangeait du poisson à son insu, ayant pris, par exemple, du thon pour de la viande et une autre fois du persil qui avait été coupé sur une planche ayant servi auparavant à préparer des anchois. En revanche, Küstner pouvait manger du caviar sans problème ! La substance active semblait se trouver dans la chair des poissons à arêtes et, chose curieuse, ce patient supportait le poisson cru et non le poisson cuit sous toutes ses formes. » Travaillant simultanément mais indépendamment de Praustnitz et Küstner, Arent de Besche, médecin norvégien, entreprit les mêmes expériences, et ce sur une plus grande échelle. Au courant des travaux de Ramirez, il avait noté que certains sujets vaccinés contre la diphtérie présentaient une rhino-conjonctivite et de l’asthme dès qu’ils étaient en contact avec des chevaux. Enfin, dès l’hiver 1920-1921, il réussit à induire une anaphylaxie locale en soumettant un collègue volontaire à des injections de sérum d’un sujet asthmatique allergique au cheval. Testant le sujet 24 heures plus tard, il obtint une réponse positive. De Besche renouvela ses essais avec des sérums de sujets asthmatiques allergiques au chat ou aux pollens. La démonstration que le sang de sujets hypersensibles contenait une substance capable de déclencher une allergie suscita d’immenses recherches. Pendant plus de 40 ans, de nombreux chercheurs se sont efforcés d’élucider les données cliniques et immunologiques des réagines.   Première description de l’atopie En 1923, Arthur Fernandez Coca (1875-1959), un des premiers collaborateurs de Cooke, décrit le concept d’atopie (du grec a [privatif] et topos [lieu]) ou « maladie étrange », réaction bizarre inclassable. Cette maladie étrange réunit différents types de réactions, dans lesquelles on retrouve des affections apparemment aussi éloignées que le rhume des foins, l’asthme, l’urticaire ou l’eczéma, rencontrées, soit chez le même patient, soit dans la même famille. Cependant, Coca signalait que cette hypersensibilité n’était pas transférable passivement et n’était pas analogue à l’anaphylaxie expérimentale chez l’animal. Il semble donc qu’il n’était pas au courant des travaux originaux de Prausnitz et Küstner, parus deux ans auparavant, en 1921 en Allemagne, qui venaient de démontrer qu’il existait un anticorps candidat présent dans le sérum des sujets allergiques, et capable de transférer l’hypersensibilité immédiate au niveau de la peau de sujets normaux. Coca et Grove ont par la suite poursuivi leurs recherches sur l’atopie et rapporté en 1925 que ce facteur sérique plus tard identifié « IgE » avait des propriétés exceptionnelles qui le différenciaient des autres anticorps. Bien que ne traversant pas le placenta, ce facteur pouvait être transmis lors d’une transfusion sanguine entraînant une sensibilité allergique temporaire. Coca, se basant alors sur les travaux de Praustnitz et Küstner, conclut qu’aucun anticorps ne pouvant être détecté in vitro, ces manifestations devaient être appelées « atopiques ». Il désignait l’antigène responsable de l’hypersensibilité comme « atopen » et l’anticorps correspondant comme « réagine atopique ».   La suite de l’aventure Praustnitz- Küstner… Après les travaux de Ramirez et de Praustnitz et Küstner, les recherches continuent sur la même voie du transfert passif. En 1928, Waltzer en collaboration avec Brunner, sensibilisent passivement des volontaires avec des injections intradermiques (dans le derme, partie profonde de la peau) de 0,05 ml de sérum de patients allergiques au poisson, et injectent également du sérum de sujets non allergiques. Vingt-quatre heures après, les volontaires ingèrent du poisson. En quelques minutes et pendant une heure, apparaît une réaction cutanée (papule et érythème) à l’endroit sensibilisé chez plus de 90 % des sujets. Cette réaction va persister pendant quelques heures. Ces études illustrent bien la rapidité avec laquelle des protéines alimentaires intactes peuvent être absorbées et réparties dans tout le corps après leur ingestion. Robert Anderson Cooke. Il décrivit en 1935 avec Mary Hewit Loveless, l’élévation d’anticorps dans la réaction allergique suite à l’injection d’un allergène. En 1935, Robert Anderson Cooke (1880-1960) et Mary Hewit Loveless (1899-1991) décrivent l’élévation du taux des « anticorps bloquants » (anticorps thermostables, résistant à la chaleur), à la suite d’injections d’extraits allergéniques. Ils ouvrent ainsi une nouvelle ère de recherches à la poursuite du mécanisme de la réponse allergique. Ce n’est qu’après les grands progrès réalisés dans les années 1950, aussi bien en immunochimie qu’en immunologie, qu’il devint évident que cette réagine était associée aux anticorps. Les immunoglobulines des classes IgG, IgM et IgD furent exclues. Cependant entre 1962 et 1964, l’IgA, qui semblait avoir un rapport avec l’activité réaginique, fut définitivement exclue lorsque Mary Loveless publia un cas d’activité réaginique chez un patient déficient en IgA.   La découverte : les anticorps IgE En 1965, Denis Raymond Stanworth (1928-) chercheur anglais, donne des informations précieuses sur les réagines. Dans un article publié dans Allergy, « The discovery of IgE » (1993 ; 48 : 67-71), il relate comme dans un roman policier, tous les événements auxquels il a été intimement lié dans la découverte de cette nouvelle immunoglobuline. Au cours de ces mêmes années, le couple Teruko et Kimishige Ishizaka, aux États-Unis, en travaillant sur les pollens d’ambroisies, isolent une fraction riche en réagines à partir du sérum d’un sujet très sensible à l’ambroisie. Cette fraction injectée à des lapins produit des anticorps. Après plusieurs mois, ils obtiennent un antisérum qui satisfait leurs demandes : mélangé au sérum du patient riche en réagines, l’activité de la réaction PK disparaît. Ainsi, les Ishizaka avaient démontré que les réagines appartenaient à une classe inconnue d’immunoglobuline qu’ils appelèrent « globuline gamma E ».   L’IgND : soeur jumelle de l’IgE ? À la même époque et indépendamment des Ishizaka, Hans Bennich (1930-) et S.G.O. Johanson (1938-) en Suède, découvrent chez un patient atteint d’un myélome (cancer de la moelle), une protéine atypique en grande quantité, qu’ils appellent la protéine ND (des initiales du malade). Avec l’aide de L. Wide, ils montrent que cette IgND est bien présente dans le sérum de sujets normaux mais en très faible quantité. Poursuivant leurs travaux, ils découvrent que des patients asthmatiques allergiques et/ou atteints de rhume des foins présentent des taux élevés d’IgND. Tekuro et Kimishige Ishikaza, découvreurs des IgE. Avec la collaboration de chercheurs britanniques, dont Stanworth, ils mettent en évidence que de petites quantités d’IgND bloquent la réaction de Prausnitz-Küstner. Les deux équipes conclurent, après une étude approfondie de leurs résultats, qu’ils avaient travaillé sur la même immunoglobuline. La conférence de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de Lausanne en 1968 officialisa la découverte d’une cinquième classe d’immunoglobuline sérique humaine sous le nom d’IgE.   À suivre… La découverte en 1921 par Praustnitz et Küstner d’un facteur sérique chez des sujets allergiques, capable de transférer une hypersensibilité immédiate au niveau de la peau de sujets normaux, a connu de nombreuses applications. Malheureusement, même pendant la période de pré-SIDA, le risque de transmettre les virus de l’hépatite a été un terrible handicap pour généraliser cette méthode. Elle a néanmoins ouvert la voie royale pour la découverte 46 ans après de l’IgE. Trente-quatre ans se sont écoulés depuis la découverte de l’IgE qui n’a pas encore dévoilé tous ses secrets. Aujourd’hui, des méthodes utilisant des anti-IgE vont ouvrir une nouvelle voie dans le traitement des allergies. À suivre…