Les innovations thérapeutiques qui transforment le pronostic de la mucoviscidose

Physiopathologie de la mucoviscidose   La mucoviscidose est due à des variants du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator)(1). Ce gène code pour un canal chlorure (la protéine CFTR) présent sur la membrane apicale de nombreux épithéliums sécrétoires. Depuis la mise en évidence en 1989 du variant le plus fréquent F508del (présent sur au moins 1 allèle chez près de 80 % des patients), plus de 2 000 variants ont été décrits, responsables d’une expression clinique variable. Ces variants ont été classés selon leur retentissement fonctionnel sur la protéine CFTR (figure 1)(3). On distingue ainsi les variants sévères ou à « fonction minimale » (I à III), responsables des formes cliniques graves de la mucoviscidose, et les variants modérés ou à « fonction résiduelle » (IV à VI). La classe I correspond à une absence de production de la protéine CFTR liée à un défaut de synthèse ; la classe II (à laquelle appartient F508del) à une protéine CFTR absente de la surface épithéliale du fait d’un défaut d’adressage secondaire à un mauvais repliement de la protéine ; la classe III à une protéine CFTR non fonctionnelle (ne permettant pas le transport ionique transmembranaire – variants dits de « portail » ou « gating ») ; et les classes IV à VI à une protéine CFTR partiellement fonctionnelle ou instable. Figure 1. Classification des variants du gène CFTR selon leurs conséquences sur la protéine CFTR, d’après Boyle et De Boeck, 2013 (https://doi.org/10.1016/S2213-2600(12)70057-7).   La perte de fonction de la protéine CFTR entraîne un défaut d’hydratation des sécrétions produites au niveau des épithéliums sécrétoires qui deviennent visqueuses, collantes et obstructives. L’atteinte prédomine au niveau du poumon, du tube digestif et de ses annexes (pancréas, voies biliaires), mais sont également concernés les glandes sudoripares, l’appareil génital et le système ostéo-articulaire. Les signes cliniques sont majoritairement respiratoires avec un encombrement bronchique chronique (toux grasse quotidienne non saisonnière), associé à des exacerbations respiratoires infectieuses. Une insuffisance pancréatique exocrine est observée chez 85 % des patients, entraînant une mal-digestion lipidoprotidique et une malabsorption (diarrhée chronique quotidienne en l’absence de traitement et altération de la croissance staturo-pondérale).   Le dépistage et diagnostic   La stratégie diagnostique de la mucoviscidose repose essentiellement sur le dépistage néonatal mis en place en France en 2002(4). Les patients peuvent ainsi être pris en charge précocement, avant l’émergence des premières complications de la maladie. Avec moins de 5 % de faux négatifs, ce dépistage permet en effet de diagnostiquer la mucoviscidose à l’âge d’environ 1 mois (âge médian = 1,1 mois). L’algorithme consiste à doser la trypsine immunoréactive (TIR) à 3 jours de vie (lors du test de Guthrie fait à la maternité), puis de rechercher les 29 variants de CFTR les plus fréquents si la TIR est supérieure au seuil discriminant (figure 2). La confirmation diagnostique repose sur la réalisation d’un test de la sueur (dosage du chlore sudoral). Figure 2. Algorithme du dépistage de la mucoviscidose en France, d’après Munck et coll. 2021 (https://doi.org/10.1051/medsci/2021051).   La prise en charge de la mucoviscidose   Les connaissances de la physiopathologie de la mucoviscidose ont permis le développement de traitements symptomatiques associés à l’amélioration de la survie(5). Ainsi, alors que dans les années 1960 la médiane de survie des patients était de 5 ans, elle dépasse aujourd’hui 50 ans. La substitution en enzymes pancréatiques et le régime diététique hypercalorique améliorent l’état nutritionnel des patients insuffisants pancréatiques. Le dépistage et le traitement des infections et colonisations bactériennes bronchiques diminuent l’inflammation bronchique chronique et retardent l’apparition de la dilatation des bronches et le déclin de la fonction respiratoire. Avec la kinésithérapie respiratoire, la fluidification des sécrétions bronchiques par des mucolytiques améliore le drainage bronchique. Cette prise en charge symptomatique et organisationnelle est standardisée dans un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) qui permet à tous les patients de bénéficier d’une prise en charge homogène en France(6).   Les modulateurs de CFTR Grâce aux progrès de la biologie moléculaire et du séquençage haut débit, des thérapies permettant de restaurer au moins partiellement l’activité fonctionnelle d’une protéine CFTR défectueuse ont été développées(1,5,7). Les propriétés et l’efficacité de ces thérapies, appelées modulateurs CFTR, dépendent du type de dysfonctionnement de la protéine CFTR, et donc de la classe des variants incriminés dans le gène (figure 1). Depuis une dizaine d’années, les essais thérapeutiques se sont multipliés afin de concerner un plus grand nombre de patients, avec des résultats de plus en plus encourageants. Des bénéfices cliniques sont en effet observés rapidement, dès les premières semaines de traitement, et se maintiennent dans le temps. Les effets secondaires (cytolyse hépatique en particulier) ne conduisent que rarement à l’arrêt du traitement. Il existe aujourd’hui deux catégories de modulateurs CFTR : les « potentiateurs » qui permettent d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal à la membrane cellulaire et les « correcteurs » qui facilitent l’acheminement de la protéine à la membrane cellulaire (figure 3). Concernant les potentiateurs de CFTR, seul l’ivacaftor (Kalydeco®) est commercialisé aujourd’hui. Il peut être utilisé en monothérapie chez les patients porteurs de variants de portails (classe III, figure 1). Il a été montré que cette thérapie améliore significativement l’état de santé des patients avec une amélioration des atteintes respiratoire (diminution du nombre d’exacerbations respiratoires, gain de fonction respiratoire), nutritionnelle et pancréatique, et plus globalement de la qualité de vie des patients(7). Elle permet également une amélioration fonctionnelle de la protéine CFTR, quantifiée in vivo par la diminution du chlore sudoral mesuré lors du test de la sueur. L’ivacaftor a été la première innovation thérapeutique majeure dans le traitement de la mucoviscidose, avec une amélioration du service médical rendu (ASMR) importante (niveau 2). Il est à ce jour indiqué pour les patients porteurs d’au moins un variant de portail dès l’âge de 4 mois. Néanmoins, ce type de variants étant rare, cette thérapie ne concerne qu’un nombre limité de patients : en France aujourd’hui, selon le registre de la mucoviscidose, 190 patients (2,6 %) sont traités par ivacaftor (Kalydeco®) en monothérapie. Des bithérapies associant ce potentiateur à un correcteur de CFTR ont ensuite été développées (figure 3). Figure 3. Cibles des modulateurs de CFTR, d’après Thouvenin et coll. 2021 (https://doi.org/10.1016/j.perped.2020.11.002).   L’association du correcteur lumacaftor à l’ivacaftor (Orkambi®) a ainsi démontré son efficacité chez des patients porteurs de deux variants fréquents F508del, avec une amélioration modeste mais significative de l’atteinte respiratoire (diminution du nombre d’exacerbations respiratoires et d’hospitalisations, gain de fonction respiratoire)(7,8). Cette association peut être prescrite aux patients homozygotes F508del dès l’âge de 2 ans depuis fin 2019. En France aujourd’hui, selon le registre de la mucoviscidose, lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®) est prescrit à 717 patients (9,7 % des patients). L’association du correcteur tezacaftor à l’ivacaftor (Symkevi®) a une efficacité comparable chez des patients porteurs de deux variants fréquents F508del, mais semble mieux toléré que l’association lumacaftor-ivacaftor(7). Elle a de plus également montré son efficacité chez des porteurs d’un variant F508del associé à un variant à « fonction résiduelle ». Ainsi, cette thérapie peut être prescrite depuis 2020 aux patients de plus de 6 ans, homozygotes F508del ou porteurs d’un variant F508del et d’un variant à « fonction résiduelle ». En France aujourd’hui, selon le registre de la mucoviscidose, tezacaftorivacaftor (Symkevi®) est prescrit à 174 patients (2,3 % des patients). La réelle révolution thérapeutique consiste en une trithérapie qui associe deux correcteurs (elexacaftor et tezacaftor) au potentiateur ivacaftor (figure 3). Cette trithérapie elexacaftor-tezacaftorivacaftor (Kaftrio®) a démontré des effets bénéfiques, multisystémiques, bien supérieurs aux différentes combinaisons qui avaient été testées jusqu’alors(7,9). Les patients rapportent une diminution significative, voire spectaculaire, de l’ensemble des symptômes liés à la mucoviscidose, particulièrement des manifestations respiratoires. Ses effets sont tels qu’elle est non seulement efficace chez les patients porteurs de deux variants F508del (classe II, figure 1), mais également chez les patients porteurs d’un variant F508del associé à n’importe quel autre variant à « fonction minimale » (classe I, II ou III, figures 1 et 3). Pour les patients porteurs d’au moins un variant F508del, cette trithérapie a obtenu l’AMM en France dès l’âge de 12 ans en 2021, puis dès l’âge de 6 ans fin 2022. Elle est considérée comme étant une innovation thérapeutique majeure dans le traitement de la mucoviscidose, avec une reconnaissance de l’ASMR importante (niveau 2). En France, aujourd’hui, selon le registre de la mucoviscidose, elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor (Kaftrio®) est prescrit à 2 196 patients (29,6 % des patients). Ses effets bénéfiques sont déjà observés au niveau des données de ce registre avec une diminution importante du nombre de patients ayant eu recours à une greffe pulmonaire (17 en 2021 contre 86 en 2019), une baisse de la prescription des traitements à visée respiratoire, infectieuse et digestive, et une augmentation du nombre de début de grossesse. En 2022, grâce à la collaboration de la Société française de la mucoviscidose et des associations de patients au sein de la filière muco-CFTR, un programme de prescription compassionnelle unique au monde a été autorisé pour les patients à un stade respiratoire avancé et porteurs de variants à « fonction minimale » mais non porteurs du variant F508del(10). Les résultats sont très prometteurs, le traitement ayant été considéré comme efficace chez plus de la moitié de ces patients. Un nouveau programme compassionnel de prescription est donc en cours chez tous les patients non porteurs du variant F508del, quelle que soit la gravité de la maladie.   Perspectives   La découverte de ces nouveaux traitements a eu un impact majeur sur la vie des patients mais des incertitudes demeurent. Un traitement modulateur de CFTR très précocement introduit, chez des enfants n’ayant pas ou peu de symptômes ni de complications, va améliorer significativement l’espérance de vie, même si des problématiques d’observance vont probablement se poser. De plus, certains patients présentent des effets secondaires (surtout hépatiques, oculaires et respiratoires) pouvant conduire à une interruption du traitement. Si ces traitements sont rapidement efficaces, le maintien de cette efficacité au-delà de 2 ans est encore peu étudié. Enfin, 10 à 15 % des patients atteints de mucoviscidose ne peuvent pas encore bénéficier de ces thérapies, car ils sont porteurs de variants rares conduisant à l’absence complète de production de protéine CFTR (variants de classe 1 par exemple, figure 1). Des thérapies ciblant l’ADN ou l’ARN-messager de CFTR sont en cours de développement et d’évaluation(11).