Nouveau moyen de prévention du VRS : vers une atténuation de l’épidémie de bronchiolites dès 2023-2024

Épidémie du VRS en France en 2021-2022 et 2022-2023 : conséquences de la Covid-19   Pendant la pandémie de la Covid-19, une diminution des infections virales (bronchiolites, gastro-entérites, varicelle, otites, infections respiratoires hautes et basses) et bactériennes a pu être observée. Cohen et coll. ont décrit la « dette immunitaire »(1). En effet, les mesures barrière (lavage des mains, masque, diminution des contacts), la fermeture des écoles et le retard de la vaccination ont entraîné une diminution de l’exposition des nourrissons et des enfants aux infections virales et bactériennes. En France, une étude rétrospective a mis en évidence une réduction de 54,3 % d’hospitalisations pour bronchiolites entre 2017 et 2021 chez des nourrissons âgés de moins de 12 mois(2). Cette « dette immunitaire » des enfants non exposés permet d’expliquer l’épidémie très précoce et majeure en 2021 et 2022 des bronchiolites en France (figure 1).   Figure 1. Passages et hospitalisations après passages aux urgences* pour bronchiolite en France métropolitaine chez les enfants de moins de 2 ans, saisons 2019-20 à 2022-23 (d’après les données de Santé Publique France). *Analyses réalisées à hôpitaux constants (n = 662).   Bronchiopic : une étude sur 8 ans évaluant l’impact du VRS en France L’étude Bronchiopic est une analyse rétrospective des données nationales du PMSI (codage hospitalier) de juillet 2010 à juin 2018, décrivant les hospitalisations liées au VRS et son impact économique chez les enfants de moins de 5 ans(3). Les analyses ont été stratifiées par groupes d’âges et par âge gestationnel. En moyenne, 50 878 hospitalisations étaient associées au VRS par saison en France. Une augmentation de l’incidence a pu être observée entre 2010-2011 et 2017-2018, de 11,4 à 17,3 pour 1 000 personnes-mois, en particulier chez les moins de 3 mois. Au total, 87 % des enfants étaient des nourrissons nés à terme sans comorbidités et 21 % des nourrissons étaient réhospitalisés dans les 3 mois dont plus de 50 % pour des infections liées au VRS. L’admission en unité de soins continus était de 3 % et concernait dans 95 % des cas les nourrissons âgés de moins d’un an. La mortalité était < 13 décès par an. La moitié des hospitalisations concernaient des nourrissons nés en dehors de la saison du VRS (d’avril à septembre), malgré le fait que les enfants nés entre septembre et novembre sont les plus à risque (figure 2). Les coûts totaux directs ont augmenté entre 2010-2011 et 2017-2018. Les nourrissons de moins d’un an représentaient 80 % du fardeau économique et ceux nés à terme 66 % du coût total.   Figure 2. Impact du mois de naissance sur le risque d’hospitalisation lié au VRS lors de la 1re saison après la naissance. Traduit de Demont C et al. Economic and disease burden of RSV-associated hospitalizations in young children in France, from 2010 through 2018. BMC Infect Dis 2021.   Cycle du VRS : rôle du nirsevimab   Le VRS est un virus à ARN. Sa membrane, constituée d’une bi -coche lipidique, est composée de la protéine G d’attachement, la protéine F de fusion et des protéines SH. Les étapes du cycle du VRS sont l’attachement de la protéine G à la surface de la cellule hôte puis sa fusion. La protéine F, pour devenir active, est d’abord scindée puis se conforme en trimère (contenant les sous-unités F1 et F2). La protéine F adopte en suite une conformation de préfusion, ce qui permet la fusion du virus à la surface de la cellule. Après la fusion, le complexe ribonucléoprotéique est dirigé dans le cytoplasme. La transcription et la réplication permettent de produire des virions qui sont ensuite relargués à l’extérieur de la cellule(4). Le nirsevimab est un anticorps mo noclonal IgG1 kappa humain recombinant, se liant aux sous-unités F1 et F2 de la protéine F au niveau d’un épitope hautement conservé, bloquant ainsi la protéine F dans sa conformation de préfusion et empêchant l’entrée du virus dans la cellule hôte. Le nirsevimab a une région constante (Fc) modifiée, prolongeant la demi-vie du médicament lui permettant de durer toute la saison du VRS(5). Chez le nourrisson (phase Ib/IIa), la demi-vie moyenne était de 63 à 73 jours(6).   Efficacité du nirsevimab sur les infections liées au VRS L’efficacité et la tolérance du nirsevimab ont été évaluées dans deux essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, chez des nourrissons âgés de moins d’un an en bonne santé avant leur première saison du VRS (phases IIb et III MELODY). L’étude de phase IIb comparant 1 453 nourrissons de moins d’un an entre 29 et 34 SA ayant reçu une injection intramusculaire (IM) de 50 mg de nirsevimab ou un placebo, a montré une efficacité de 70,1 % (IC 95 % : 52,3-81,2 ; p < 0,001) sur les infections nécessitant une prise en charge médicale et de 78,4 % (IC 95 % : 51,9-90,3 ; p < 0,001) sur les hospitalisations liées au VRS, 150 jours après l’injection(7). L’étude de phase III MELODY, chez 3 012 nourrissons de moins d’un an nés à terme ou de plus de 35 SA, ayant reçu une injection IM de nirsevimab (50 mg si < 5 kg ou 100 mg si ≥ 5 kg) ou un placebo, a montré une réduction significative des infections liées au VRS de 76,4 % et des hospitalisations de 76,8 %(8). Une étude poolant les études de phase IIb et de phase III (n = 2 350) a mis en évidence une réduction significative des infections (79,5 %) et des hospitalisations (77,3 %) liées au VRS(9). Dans ces deux études, aucun décès n’était attribué au nirsevimab ou au placebo selon les investigateurs. Dans l’étude MEDLEY, 918 nourrissons à plus haut risque d’infection sévère par le VRS, en particulier des nourrissons porteurs d’une maladie pulmonaire chronique ou d’une cardiopathie congénitale et des nourrissons prématurés d’âge gestationnel < 35 semaines, ont été randomisés à l’entrée de leur première saison du VRS. Dans chaque cohorte, les nourrissons ont reçu une injection unique IM de nirsevimab (50 ou 100 mg), suivie dans les 4 mois par des doses de placebo ou 5 doses mensuelles IM de palivizumab. Les résultats à J361 montrent une tolérance comparable entre les groupes(10). En conclusion, les études menées sur près de 4 500 nourrissons montrent une efficacité du nirsevimab de 70 à 80 % sur les infections et les hospitalisations liées au VRS. L’étude pragmatique innovante de phase IIIb HARMONIE viendra compléter ces données et est en cours en France, en Allemagne et au Royaume-Uni chez les nourrissons de moins de 12 mois lors de leur première saison épidémique du VRS.