MICI pédiatriques : quelle prise en charge thérapeutique ?

Objectifs du traitement Le traitement a pour but de modifier ou d’enrayer le processus inflammatoire chronique qui altère anatomiquement les zones atteintes du tube digestif. L’objectif thérapeutique dans les MICI a évolué au cours de la dernière décennie : il vise non seulement la disparition des symptômes et une régression du syndrome inflammatoire, mais également la cicatrisation muqueuse, gage d’une rémission profonde. En effet les travaux récents chez l’adulte montrent que la cicatrisation muqueuse endoscopique, voire histologique est un facteur de bon pronostique à long terme. Les traitements ont changé au cours de ces deux dernières décennies avec notamment l’arrivée de traitements biologiques qui ont eu un impact important sur la prise en charge des MICI. Celle-ci repose comme chez l’adulte sur un traitement d’induction, associé dans la majorité des cas à un traitement d’entretien qui doit permettre de limiter au maximum le nombre et la sévérité des poussées. Actuellement la stratégie thérapeutique évolue vers un traitement d’induction plus « agressif », stratégie dite « step-up » accélérée avec une prise en charge personnalisée du patient. En pédiatrie, il faut aussi assurer la croissance normale et le développement pubertaire et permettre la réussite scolaire et professionnelle tout en maintenant une bonne qualité de vie. Pour atteindre ces objectifs, il faut veiller à limiter les possibles effets indésirables des traitements. Dans la décision thérapeutique, il faut savoir évaluer les bénéfices/risques entre le risque évolutif de la maladie elle-même comme les complications digestives (fistule, abcès, sténoses, risque de chirurgie) ou le risque de cancers, et les effets à long terme des médicaments, ce d’autant plus que l’enfant commence sa maladie jeune. Prise en charge de la maladie de Crohn (MC) Traitement de la poussée La nutrition entérale (NE) exclusive est actuellement le traitement d’induction recommandé en première intention dans la MC luminale grêlique et/ou colique. Elle n’a en revanche pas d’indication dans la MC pénétrante (fistule, maladie périnéale). La durée de la NE varie entre 6 et 8 semaines. Elle est administrée par voie orale si l’enfant réussit à boire la quantité nécessaire, ou dans le cas contraire par sonde naso-gastrique, en nutrition entérale à débit constant, avec une efficacité similaire(4). L’efficacité de la NE exclusive (NEE) est comparable à celle de la corticothérapie, sans partager ses effets secondaires, et permettrait même d’obtenir une meilleure cicatrisation muqueuse. La NEE module la réponse immunologique intestinale par effet sur le microbiote intestinal, par effet anti-inflammatoire direct et correction des modifications de la perméabilité de la barrière intestinale(5). Les formules polymériques sont aussi efficaces que les formules élémentaires ou semi-élémentaires. Ce traitement nutritionnel peut être administré par voie orale ou par sonde nasogastrique (SNG). Deux produits spécifiquement dédiés à cette pathologie sont commercialisés en France : une formule polymérique à base de caséine enrichie en TGF (Modulen®) et une formule élémentaire à base d’acides aminés (Elemental®). Ils ont l’avantage d’être conçus pour la voie orale, ce qui rend le traitement nutritionnel plus facile à réaliser à domicile et surtout mieux accepté par l’enfant et sa famille. En cas d’échec de la NE, on peut avoir recours à une corticothérapie orale (ou intraveineuse). L’utilisation des corticostéroïdes comme traitement d’attaque, très fréquente chez l’adulte, doit être évitée dans la mesure du possible chez l’enfant en raison de ses effets négatifs sur la croissance. Dans les cas de MC avec atteinte iléo-cæcale modérée, le budésonide peut être utilisé en traitement d’induction en alternative à une corticothérapie orale, avec l’avantage d’avoir moins d’effets secondaires systémiques. Enfin, chez certains patients présentant des critères de sévérité dès le diagnostic, un traitement par biothérapie anti-TNF peut être envisagé d’emblée. Les critères de sévérité au diagnostic retenus sont : – la présence d’ulcérations profondes du côlon sur l’endoscopie ; – une maladie sévère persistante malgré un traitement d’induction bien conduit ; – une maladie très étendue (> 50 cm d’intestin atteint) ; – un retard de croissance sévère et/ou une ostéoporose sévère ; – une maladie fistulisante ou sténosante dès le diagnostic ; – une maladie périnéale sévère. Traitement d’entretien La maladie de Crohn étant plus sévère chez l’enfant que chez l’adulte, un traitement d’entretien est le plus souvent d’emblée associé au traitement d’induction. Le traitement anti-inflammatoire à base de 5-ASA n’a quasiment plus d’indication en traitement d’entretien des formes pédiatriques de MC, sauf en cas de maladie peu active de localisation colique. Actuellement, le traitement de fond repose essentiellement sur l’utilisation des immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur utilisé en première intention est une thiopurine (azathioprine ou 6-mercaptopurine). La surveillance de la bonne tolérance de ces traitements doit être rapprochée dans les premiers mois étant donné les risques de toxicité hématologique, pancréatique, hépatique ou digestive. Le méthotrexate est une alternative aux thiopurines. Dans les formes les plus sévères, dans les formes périnéales ou en cas d’échec des immunosuppresseurs, on choisira un traitement biologique. Les biothérapies utilisées dans les MICI sont des anticorps dirigés contre le TNF alpha. Il s’agit principalement de l’infliximab et l’adalimumab qui ont une AMM en France pour le traitement de la MC pédiatrique. La réponse au traitement est bonne. L’obtention d’une cicatrisation muqueuse complète avec les anti-TNF utilisés au début d’une MC permet d’obtenir souvent une rémission clinique prolongée et de limiter le recours aux corticostéroïdes. Dans les formes sévères de MC, les biothérapies sont utilisées en association avec un immunosuppresseur. L’association des deux, appelée combothérapie, permet de diminuer le risque d’immunisation contre le traitement anti-TNF et d’obtenir une meilleure efficacité clinique et endoscopique en maintenant un taux sanguin circulant élevé de médicament. Mais la combothérapie majore le risque d’infection grave et le risque d’affection maligne. Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients, de limiter sa durée à moins de 1 an chaque fois que possible, de préférer le méthotrexate quand le rapport bénéfice/risque diminue et de surveiller le statut EBV (Epstein Barr Virus) du patient. Prise en charge de la rectocolite hémorragique (RCH) Le traitement d’induction et d’entretien de première intention de la RCH mineure à modérée repose sur les dérivés salicylés (5 aminosalicylés ou 5-ASA, sulfasalazine) par voie orale, associés en cas d’atteinte rectale prédominante à la forme topique. Le principe actif de tous ces produits est l’acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA (mésalazine). L’action du 5-ASA est locale (topique) et ne passe pas par la voie systémique, avec une libération progressive tout au long du tube digestif (80 % dans l’intestin grêle et le reste dans le côlon). Les 5-ASA sont utilisés chez l’enfant à la dose de 80-100 mg/kg/j en traitement d’attaque et 50-80 mg/kg/j en entretien avec une dose maximale de 4 g/j. En cas de forme modérée à sévère de RCH ou en l’absence de réponse aux 5-ASA, une corticothérapie par voie orale ou intraveineuse doit être proposée en traitement d’induction, à la posologie d’1 mg/kg (maximum 40 mg). Un traitement d’entretien doit être rapidement mis en place afin de limiter au maximum l’usage de la corticothérapie. Les 5-ASA peuvent être proposés en traitement d’entretien des RCH mineures à modérées. En cas de réponse insuffisante ou d’intolérance aux 5-ASA, un traitement par thiopurines doit être proposé. L’utilisation de l’infliximab en traitement d’induction et d’entretien de la RCH est réservée aux formes sévères ou répondant mal aux autres traitements. D’autres anti-TNF (adalimumab, golimumab) sont actuellement testés dans des essais cliniques chez l’enfant atteint de RCH, et devraient bientôt pouvoir être proposés en traitement anti-TNF de première ou seconde intention en cas de mauvaise réponse ou d’intolérance à l’infliximab. La chirurgie doit être réservée aux formes de colites sévères corticodépendantes ou corticorésistantes, ne répondant pas aux anti-TNF. L’intervention à privilégier est alors une colectomie totale avec anastomose iléo-anale et réservoir en J. Perspectives thérapeutiques Nouvelles biothérapies Le védolizumab (Entyvio®) : médicament anti-adhésion des globules blancs ou « anti-intégrine alpha4 bêta7 », sélectif du tube digestif. Le mode d’action consiste a empêché la migration des lymphocytes depuis l’endothélium vasculaire digestif vers la muqueuse intestinale. Les lymphocytes n’accèdent plus au tissu malade, l’inflammation n’est plus « entretenue » et s’éteint progressivement. L’ustékinumab (Stelara®) : anti-IL-12/IL-23. En bloquant les interleukines-12 et -23, il empêche la différenciation des lymphocytes naïfs en lymphocytes Th1/Th17, la sécrétion de nombreuses cytokines pro-inflammatoires (dont le TNF alpha), la multiplication des lymphocytes activés, et dès lors l’ensemble du processus inflammatoire. Ces deux biothérapies n’ont pas l’AMM chez l’enfant, mais les études pédiatriques rapportent une efficacité certaine en cas d’échec des anti-TNF dans la MC comme dans la RCH. D’autres traitements sont actuellement à l’étude chez l’adulte. Traitements nutritionnels La modulation de l’alimentation représente une perspective thérapeutique intéressante dans les MICI notamment dans la maladie de Crohn. De nombreuses études rapportent un rôle pro-inflammatoire du régime occidental, riche en graisses et en sucre. Plusieurs travaux sur des régimes spécifiques (CDED Crohn’s disease exclusion diet(6)) semblent montrer des résultats prometteurs à confirmer sur de larges cohortes. Transplantation de microbiote fécal La transplantation de microbiote fécal (TMF) consiste en l’introduction d’un filtrat fécal d’un donneur sain dans l’intestin d’un receveur malade afin de rééquilibrer son microbiote intestinal. Elle est utilisée pour corriger une situation de « dysbiose », c’est-à-dire de déséquilibre du microbiote. La TMF apparaît comme un traitement de choix pour corriger la dysbiose associée aux MICI. C’est pour la RCH que l’on dispose du plus de données avec 4 essais randomisés contrôlés chez l’adulte et des essais ouverts chez l’enfant avec un taux de rémission de la maladie après TMF encourageant. Mais pour l’heure, aucune donnée scientifique ne peut inciter à proposer la TMF dans ces indications, elle demeure expérimentale et doit s’effectuer dans le strict respect des règles de la recherche clinique. Conclusion Les enjeux de la prise en charge des MICI pédiatriques sont multiples. Il faut contrôler la maladie avec obtention d’une rémission clinique, biologique et muqueuse profonde ce qui permet à terme d’éviter les complications, et peut-être de modifier l’histoire naturelle de la maladie. Chez l’enfant, il faut aussi assurer la croissance et la puberté, la réussite scolaire et professionnelle tout en limitant les risques liés aux traitements. La prise en charge des patients pédiatriques atteints de MICI doit être régulière, personnalisée et doit s’effectuer en milieu spécialisé.