La protéinurie : à la recherche d’un marqueur oublié

Protéinurie physiologique Il existe une protéinurie physiologique, mais elle est faible. Elle est plus importante chez le prématuré et le nouveau-né que chez le grand enfant. Elle varie de 182 à 62 mg/m2. Elle est constituée de 50 % de protéine de Tamm Horsfall sécrétée par le tubule, de 20 % d’albumine et de 10 % de fragments d’IgG. Chez l’adulte, l’albuminurie physiologique est inférieure à 30 mg/j, soit inférieure à 20 mg/litre. D’autres protéines sont retrouvées à l’état physiologique dans les urines mais en quantités très faibles : IgA, IgM, transferrine, haptoglobine.   Significations d’une protéinurie Dans des conditions pathologiques, la protéinurie est la conséquence de deux mécanismes possibles :   un passage excessif des protéines plasmatiques à travers la paroi du capillaire glomérulaire ;   un trouble de la réabsorption tubulaire de protéines de petit poids moléculaire. La micro-albuminurie physiologique est inférieure à 30 mg/j. Elle est anormalement élevée lorsqu’elle varie de 30 à 300 mg/24 h. D’autres définitions peuvent être utilisées : la micro-albuminurie physiologique (urine de la nuit) est inférieure à 20 µg/min. Les rapports albumine/créatinine urinaires sur une miction sont plus faciles à manier en pédiatrie. La micro-albuminurie est normale lorsque le rapport micro-albuminurie (mg/l) / créatininurie (mmol/l) est <  3 La protéinurie glomérulaire est un facteur de néphrotoxicité  et d’aggravation de l’insuffisance rénale. D’une manière physiologique, les protéines de bas poids moléculaire traversent la paroi du capillaire glomérulaire, mais elles n’apparaissent pas dans les  urines car elles sont réabsorbées au niveau du tube proximal. Les protéines de plus haut poids moléculaire peuvent traverser cette même paroi, mais elles sont en quantité réduite et vont également être réabsorbées par les cellules épithéliales du tubule proximal. Cependant, il s’agit d’un phénomène saturable. Les protéines, quelles que soient leurs tailles, vont apparaître dans les urines lorsque le phénomène est saturé. L’élément important à noter est que la réabsorption de ces protéines à travers les cellules du tubule proximal va avoir des effets délétères : les cellules épithéliales du tubule proximal vont progressivement perdre leur intégrité ; les anomalies histologiques apparaissent, notamment une perte de structure de la bordure en brosse ; des fonctions lysosomiales sont perturbées. Les conséquences sont un trouble de la réabsorption même des protéines de faible poids moléculaire avec libération de plusieurs cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance. Ces libérations vont entraîner des lésions inflammatoires de l’interstitium puis des lésions de fibrose(1). La notion récente très importante est qu’une protéinurie glomérulaire persistante entraîne des lésions de fibrose tubulo-interstitielle. Ces dernières risquent d’accélérer l’évolution vers l’insuffisance rénale(2).   La protéinurie glomérulaire : un marqueur de risque cardiovasculaire Depuis quelques années, des études rétrospectives et prospectives ont démontré que l’augmentation de l’albuminurie était bien corrélée avec l’augmentation des complications cardiovasculaires(3). Ce phénomène a principalement été étudié et interprété chez l’adulte. Le glomérule est très richement vascularisé par les capillaires formant le floculus. En cas d’atteinte vasculaire diffuse (athérosclérose par exemple), les capillaires glomérulaires sont également atteints. L’albuminurie devient alors un excellent marqueur de risque cardiovasculaire et doit être recherchée en cas de facteurs favorisants : hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, hyperhomocystéinémie, tabagisme, etc. Il ne faut pas attendre l’apparition d’une albuminurie significative, mais rechercher une micro-albuminurie au-delà du seuil physiologique.   Importance de rechercher la protéinurie On conçoit l’importance de rechercher une protéinurie chez l’enfant. C’est un moyen simple de mettre en évidence toute atteinte glomérulaire et d’évoquer une atteinte tubulaire notamment proximale. La bandelette urinaire est un moyen très important « d’ausculter » le rein. Cette recherche était systématique en France avant toute vaccination. Cette obligation a été supprimée car, effectivement, la présence d’une protéinurie n’est pas une contre-indication à la vaccination. Cela est regrettable car la recherche systématique de la protéinurie chez l’enfant à certains âges de la vie est une excellente mesure de santé publique.   La bandelette urinaire est un moyen très important « d’ausculter » le rein.   La recherche systématique de la protéinurie chez les enfants d’âge scolaire a été mise en place au Japon par une loi en 1973(4). La prévalence des anomalies urinaires est de 0,52 % parmi les enfants japonais des écoles élémentaires et de 0,75 % chez les lycéens ; leur incidence est de 0,24 %. Ce programme est considéré comme très efficace(4) pour la détection précoce des néphropathies glomérulaires. Leur prise en charge plus précoce a retardé l’âge moyen d’apparition de l’insuffisance rénale terminale. Chez l’enfant et l’adolescent à risque (diabète, hypertension artérielle, obésité grave, néphropathie connue), c’est la micro-albuminurie qui doit être recherchée lorsque la protéinurie est faible.   Prise en charge d’un enfant ayant une protéinurie Quantifier et qualifier la protéinurie   La protéinurie doit être quantifiée. Elle entre dans le cadre d’un syndrome néphrotique si elle est supérieure à 50 mg/kg/j et si elle s’accompagne d’une protidémie < 60 g/l et d’une albuminémie < 25g/l.   La protéinurie est-elle isolée ? Elle n’est pas isolée si elle s’accompagne d’une hématurie, d’une baisse de la filtration glomérulaire, d’une uropathie, d’une hypertension artérielle. L’existence d’une protéinurie associée à une glucosurie normoglycémique, d’une hyper-aminoacidurie, d’une acidose, d’une hypokaliémie, doit faire évoquer une protéinurie de type tubulaire proximale. Lorsque la protéinurie est isolée, il faut s’assurer qu’elle est permanente ou orthostatique. Une protéinurie isolée et orthostatique est d’un excellent pronostic. Elle permet à l’enfant de mener une vie strictement normale. Quand traiter et quel traitement ? La mise en évidence d’une micro-albuminurie chez un enfant et un adolescent à risque est un signal d’alarme précoce justifiant la mise en route rapide de mesures thérapeutiques : meilleurs contrôles du régime alimentaire, augmentation de l’activité physique, prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou d’un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II (ARAII)   La mise en évidence d’une micro-albuminurie chez un enfant et un adolescent à risque justifie la mise en route rapide de mesures thérapeutiques.     Traitement par IEC et ARAII Nous avons vu que la protéinurie n’était pas seulement le marqueur, mais également le facteur aggravant d’une maladie rénale par le biais, notamment, du dévelop-pement de lésions tubulaires et tubulo-interstitielles. Depuis que ce concept a été bien intégré par les néphrologues,  un des objectifs thérapeutiques est d’obtenir la baisse, voire la disparition de la protéinurie(5). Cet objectif devient possible grâce aux IEC et aux ARAII. De nombreuses études chez l’adulte, et quelques-unes chez l’enfant, montrent que l’utilisation de ces molécules, même en absence d’hypertension artérielle, entraîne une baisse significative de la protéinurie en cas d’atteinte glomérulaire et améliorent d’une manière significative le pronostic rénal. Des études prospectives chez l’adulte ont montré que l’association conjointe d’un IEC et d’un ARAII entraîne une réduction plus importante de la protéinurie en cas de néphropathie diabétique. Mécanismes d’action des IEC et ARAII   Effet hémodynamique Les IEC et les ARAII agissent principalement en inhibant l’angiotensine II ou son action. Au niveau glomérulaire, l’angiotensine II provoque une vasoconstriction de l’artériole efférente, ce qui entraîne une augmentation de la pression hydrostatique dans les capillaires glomérulaires. Cet effet hémodynamique favorise la protéinurie.    Effet néphroprotecteur L’angiotensine II n’a pas que des effets hémodynamiques, elle  modifie le coefficient de tamisage de la paroi des capillaires glomérulaires. L’effet protecteur rénal des IEC et des ARAII n’est pas uniquement la conséquence de la baisse de la protéinurie. Ils jouent un rôle directement sur la prévention de l’inflammation et de la fibrose.   Une nouvelle voie de recherche : la protéomique urinaire Si le génome humain contient environ 30 000 gènes, codant pour près de 300 000 ARNm, le nombre de protéines fonctionnelles dépasse 1 million. Le protéome représente ainsi une source d’information plus riche que le génome. La protéomique permet d’identifier les changements de profil d’expression de protéines dans les différents fluides humains, profils correlés à une situation clinique. L’objectif du projet  de S. Decramer et coll.(6) est, entre autres, d’identifier un certain nombre de marqueurs discriminants permettant de différencier le profil protéique d’enfants témoins, d’enfants ayant un syndrome de la jonction pyélo-urétérale de diagnostic anténatal, qui vont évoluer vers la résolution spontanée et ceux qui nécessiteront une intervention chirurgicale.