Diabète de type 1 chez l’enfant : qu’est-ce qui conditionne les complications à l’âge adulte ? Les principaux déterminants

Durée du diabète Concernant la rétinopathie diabétique (RD), Holl et coll. ont trouvé une durée moyenne de diabète de 16,6 années avant l’apparition de signes précoces de RD chez 441 enfants(1). Le stade de RD non proliférante modérée a été retrouvé après 5 années de diabète, pour atteindre 90 % à 20 ans. Plus récemment, dans la cohorte de 2 240 jeunes patients de Wang et coll. (médiane d’âge au diagnostic 12 ans), il a été montré en analyse de survie Kaplan-Meier un taux de RD de 18, 27,6 et 31,2 %, à respectivement 3, 6 et 8 ans du diagnostic de diabète(2). Concernant la néphropathie diabétique (ND), Krolewski et coll. ont montré dans leur étude portant sur 292 patients, séparés par tranche d’âge au diagnostic du diabète, que le risque cumulé de développer une protéinurie est de 35 % durant les 40 premières années de diabète(3). Plus le diabète était diagnostiqué tôt, plus longue était la durée d’évolution avant l’apparition d’une protéinurie. On observe le même phénomène concernant l’IRT (insufisance rénale terminale) avec, de manière significative, un risque plus faible lorsque la découverte du diabète précédait l’âge de 10 ans. Concernant les complications macro-angiopathiques, le suivi à long terme (en moyenne 27 ans) de la cohorte du DCCT de patients avec DT1 avait montré une association significative en premier lieu avec l’âge, puis avec la durée du diabète(4).   Âge croissant et stade pubertaire avancé Afin d’exclure le facteur « durée du diabète », une étude de prévalence des complications a été réalisée par Donaghue et coll. chez des patients à 6 ans d’évolution de leur diabète, retrouvant au total 24 % de RD sur les 200 enfants participants (médiane d’HbA1c 8,7 % ; médiane d’âge 14,1 ans), dont 12 % chez les enfants pré-pubères et 29 % chez les adolescents pubères(5). En excluant le facteur « durée du diabète », un âge élevé et un stade pubertaire avancé (Tanner 4-5) prédisposaient davantage à la survenue d’une RD : 1 an d’âge augmentait le risque de RD de 16 % et les stades Tanner 4-5 multipliaient par 3 ce risque comparativement aux stades Tanner 1-3. Donaghue et coll. ont aussi évalué la prévalence de la ND à 6 ans d’évolution de diabète, retrouvant 18 % de micro-albuminurie (> 7,5 μg/min), davantage présente chez les enfants pubères que chez les enfants pré-pubères. Chaque année d’âge augmentait le risque de micro- albuminurie de 27 % et les stades Tanner 4-5 multipliaient par 5 ce risque comparativement aux stades (1-3).   "Un effet « protecteur » des années prépubertaires" Âge d’apparition du diabète, notamment années prépubertaires Certaines études ont montré que lorsque la découverte du diabète se faisait précocement dans l’enfance, avant 5 ans pour l’étude de Donaghue et coll. portant sur 193 adolescents(6), la période sans survenue de complication était significativement plus longue (2 à 4 ans) que pour les patients diagnostiqués tardivement. De plus, le délai de survenue des complications était significativement plus long pour les patients dont la durée du diabète était d’au moins 5 ans avant la puberté, versus moins de 2 ans avant la puberté. Cet effet « protecteur » des années prépubertaires perdurait encore lors des dernières analyses de cette étude, chez 90 jeunes adultes (médiane d’âge 21,7 ans ; médiane de durée du diabète 15,6 ans). Une étude prospective danoise portant sur une cohorte multicentrique de 339 enfants suivis durant 8 ans vient renforcer cette hypothèse : la durée moyenne du diabète postpubertaire jusqu’à la survenue d’une RD était significativement plus longue (9,4 ans) chez les patients dont le diagnostic avait été posé avant la puberté comparés à ceux dont le diagnostic avait été posé après (1,8 an)(7). Il en est de même concernant la ND. Une étude de prévalence réalisée à partir de registres australiens comprenant 955 enfants vivant avec un DT1 a montré que les principaux déterminants de la micro-albuminurie étaient l’HbA1c, l’âge au diagnostic et le début de la puberté(8). La probabilité cumulée de présenter une micro-albuminurie est plus rapide lorsque l’âge au diagnostic est tardif (> 10 ans) comparé aux tranches d’âge au diagnostic précoce (5-10 ans et < 5 ans). Dans une étude suédoise recoupant deux grands registres de patients, ceux avec un diabète et ceux avec une IRT, aucun des patients dont le diabète avait été découvert avant l’âge de 4 ans n’a présenté d’IRT(9). Il y avait une différence significative du risque de survenue d’IRT entre les patients dont le diabète était découvert avant la puberté et ceux dont le diabète était diagnostiqué après. De même dans une étude de cohorte suédoise, un âge au diagnostic avant 10 ans était associé avec un risque plus faible d’IRT(10). Enfin, une étude plus récente vient confirmer cet effet « protecteur » de l’âge précoce au diagnostic ; en effet, sur les 932 patients inclus (durée du diabète 50 ans) le risque de développer une micro/macro-albuminurie et une IRT était moindre lorsque la découverte était avant 6 ans(11). Cependant, cette association était moins forte lorsque le diabète évoluait depuis un grand nombre d’années. Afin de nuancer ces données, une étude multicentrique italienne a évalué les complications après 20 ans d’évolution du diabète chez 53 patients dont le diagnostic a été fait entre l’âge de 0 et 3 ans et 52 entre l’âge de 9 et 15 ans(12). La prévalence de la RD était plus importante dans le groupe de patients diagnostiqués à l’âge de la puberté comparativement au groupe dont le diagnostic était très précoce. Cependant, un mauvais contrôle glycémique durant toute la durée du diabète était associé à un risque de RD sévère chez les patients dont le diagnostic était prépubertaire. L’effet « protecteur » des années prépubertaires semble ainsi disparaître en cas de diabète non contrôlé. Même si le nombre de RD sévère était faible dans cette étude, on peut raisonnablement en déduire que l’équilibre glycémique durant l’enfance reste important, afin que ces années prépubertaires n’impactent pas le pronostic micro- angiopathique ultérieur. Concernant la période pubertaire, la RD est à plus fort risque et dépend moins du contrôle glycémique que d’autres facteurs liés à l’âge comme la pression artérielle. En ce qui concerne les complications macro-angiopathiques, l’âge précoce au diagnostic semble avoir un impact négatif. Dans une étude portant sur les grands registres suédois nationaux analysant plus de 27 000 patients vivant avec un DT1 et 135 000 sujets appariés, Rawshani et coll. ont montré qu’une découverte de DT1 avant l’âge de 10 ans majorait à 30 fois le risque de coronaropathie et d’infarctus du myocarde, à 90 fois le risque d’infarctus du myocarde chez la femme et à 12 fois le risque de mourir d’une défaillance cardiaque, à 11 fois le risque d’un accident vasculaire cérébral. Par ailleurs, ces patients avaient une réduction de l’espérance de vie de 18 ans chez les femmes et de 14 ans chez les hommes(13).   "Une augmentation « exponentielle » du risque de RD avec l’élévation de l’HbA1C" L’hémoglobine glyquée (HbA1c) Dans la grande étude multicentrique randomisée contrôlée DCCT impliquant 1 441 individus avec un DT1 divisés en deux cohortes (726 en prévention primaire, 715 en prévention secondaire), le critère principal reposait sur la survenue ou l’aggravation de la RD, selon que le traitement insulinique était intensif ou conventionnel(14). Hormis le fait que le traitement intensif permettait une réduction du risque d’apparition ou d’aggravation de la RD, il a été montré une augmentation « exponentielle » du risque de RD avec l’élévation de l’HbA1c, ce après ajustement de l’effet temps et des facteurs confondants (figure 1). Ainsi, une HbA1c à 8 % expose à un risque de 2 pour 100 patients-années de progression de la RD alors que ce risque est multiplié par 7 pour une HbA1c à 11 %. Dans cette étude, il y avait 195 adolescents pubères âgés de 13 à 17 ans à l’entrée, avec une médiane de suivi de 7,4 ans(15). Au sein de cette cohorte, le traitement intensif comparé au traitement conventionnel permettait aussi de diminuer la survenue ou la progression d’une RD de 53 %, la neuropathie clinique de 60 % et la micro-albuminurie de 54 %. Figure 1. Risque de progression de rétinopathie chez les patients recevant un traitement intensif, selon leur valeur d’HbA moyenne durant l’essai : chaque rond représente la moyenne d’environ 400 patients (d’après Nathan DM et coll.(14)). La différence d’HbA1c entre les deux groupes était, respectivement, de 8,1 % et 9,8 %. L’étude observationnelle EDIC a suivi cette cohorte d’adolescents afin de voir si les bénéfices du traitement intensif lors du DCCT persistaient à long terme, sachant qu’il n’y avait plus de différence significative concernant l’HbA1c entre le groupe intensif et le groupe contrôle (en moyenne à 8 %)(16). Il a ainsi été observé une réduction de 74 % de RD, 48 % de micro-albuminurie, 85 % de protéinurie et 60 % de neuropathie, témoignant d’une « mémoire glycémique ». Enfin, les événements cardiovasculaires étaient réduits de 50 % dans le groupe intensif comparé au groupe contrôle, après une moyenne de 17 ans de suivi. L’étude observationnelle suédoise VISS vient renforcer l’hypothèse que l’HbA1c est un déterminant des complications du DT1, avec son suivi durant 20 à 24 ans de 450 patients ayant un DT1 (âge au diagnostic < 35 ans) (17). L’incidence de la RD proliférative et de la macro-albuminurie augmentait brusquement et ces complications arrivaient plus précocement avec l’augmentation de l’HbA1c au long terme. Ainsi, aucun des patients avec une HbA < 7,6 % n’a développé l’une de ces deux complications, alors que 51 % des patients ayant une HbA1c > 9,5 % ont développé une RD proliférative et 23 % une macro-albuminurie (figure 2). Figure 2. Proportion cumulée de traitement par laser pour RD (A) et macro-albuminurie persistante (B) dans une population ayant un DT1 avec différentes catégories d’HbA1c moyennes pondérées à  long terme (d’après Nordwall M et coll.(17)).   "Un faible statut socio-économique est associé à un plus fort taux de morbi-mortalité" Les déterminants sociaux Un faible statut socio-économique est associé à un plus fort taux de morbi-mortalité chez l’adulte ayant un DT1, y compris parmi ceux qui ont accès à un système de soin universel (18). Dans une étude prospective réalisée à partir des registres nationaux suédois portant sur 9 287 sujets (durée médiane de diabète 24,2 ans), le risque de développer une IRT était multiplié par 3 lorsque la mère avait moins de 12 années d’étude et ce risque était multiplié par 5,7 si le sujet concerné avait lui-même moins de 12 années d’étude(19). Après ajustement sur le niveau d’éducation des parents, le niveau d’éducation de l’individu porteur du diabète avait un impact encore plus grand sur le risque d’IRT. Enfin, ce risque était augmenté si l’un des parents avait déjà reçu le chômage (HR : 2,6) ou si le patient lui-même en avait déjà bénéficié. Une étude de cohorte canadienne portant sur 8 491 patients (âge au diagnostic < 15 ans) a évalué l’impact du statut socio-économique (score ON-MARG) et de la santé mentale des patients (> une consultation entre l’âge de 15 et 20 ans)(20). Le risque de décès augmentait chez les patients appartenant au quintile le plus défavorisé (HR : 2,03) et chez ceux qui avaient eu au moins une visite pour santé mentale (HR : 2,45). Enfin, après ajustement sur le sexe, l’âge et l’année du diagnostic, le statut rural et d’immigration, avoir le plus bas niveau socio-économique et avoir consulté au moins une fois pour santé mentale augmentaient le risque de complication chronique du diabète (HR : 1,54 et 1,57, respectivement). Une étude danoise a évalué l’HbA1c chez 4 079 enfants vivant avec un DT1, suivis de 2000 à 2013, divisés en 4 groupes selon le niveau d’éducation de leur mère(21). Plus la mère avait un niveau d’étude supérieur, plus l’HbA1c était basse : 8,4 % chez les 1 643 enfants dont la mère avait arrêté l’école avant le lycée, 7,6 % chez les 193 enfants dont la mère était au moins diplômée d’un master. Les enfants des mères au plus haut niveau d’éducation avaient aussi un plus bas taux d’acidocétose et d’hypoglycémie sévère.   "Les TCA prédisposent à un moins bon controle glycémique"̂ Les troubles du comportement alimentaire (TCA) Ils débutent le plus souvent à l’adolescence, chez les jeunes filles, et sont particulièrement présents chez les personnes vivant avec un DT1. Dans une étude longitudinale canadienne de 2015 regroupant 126 jeunes filles présentant un DT1 suivies sur une période de 14 ans, la probabilité de développer un TCA tout au long de l’étude était de 60 à 79 %(22). L’omission d’injection d’insuline dans le but de contrôler le poids était retrouvée chez 27 % des femmes. Ces TCA ont été mis en relation avec les taux d’HbA1c afin d’en mesurer l’impact dans une étude suédoise portant sur 770 enfants et adolescents âgés de 11 à 19 ans (durée moyenne du diabète 5,3 ans, HbA1c moyenne 8,5 %), ayant rempli le questionnaire Diabetes Eating Problem Survey-Revised (DEPS-R)(23). Au total 27,7 % des femmes et 8,6 % des hommes avaient un score > 20, permettant le diagnostic de TCA. Leur prévalence augmentait significativement avec l’âge et le poids. Les participants ayant un score 20 avaient une HbA1c significativement plus élevée (9,2 %) que ceux dont le score était < 20 (8,4 %). Par ailleurs, 31,6 % des participants ont rapporté une restriction en insuline et 6,9 % une omission d’insuline après un repas trop copieux. Or, les patients ayant rapporté une restriction en insuline avaient une HbA1c significativement plus haute (9 %) que les autres (8,3 %). Les TCA prédisposent ainsi à un moins bon contrôle glycémique et par conséquent à davantage de complications à long terme, nécessitant un dépistage approprié.   Facteurs de risque cardiovasculaires : l’âge, l’HTA, la dyslipidémie, l’albuminurie, le tabagisme actif, l’obésité et l’HbA1c Lors du suivi à long terme, en moyenne 27 ans, de la cohorte du DCCT de patients ayant un DT1, l’âge puis la moyenne de l’HbA1c dans le temps étaient de loin les facteurs les plus significatifs concernant la survenue d’événements cardiovasculaires athérosclérotiques majeurs (MACE) ou de n’importe quel événement cardiovasculaire (any-CVD)(4). Or, dans cette étude, après ajustement sur l’âge et l’HbA1c, les facteurs de risque significatifs de MACE et any-CVD étaient : la moyenne de la pression artérielle systolique, la moyenne de la fréquence cardiaque, la moyenne ou l’actuel LDL-C, l’actuel log (triglycéride) et la durée du diabète. À l’inverse, la prise d’un IEC était protecteur. L’histoire familiale d’infarctus du myocarde était un facteur de risque pour any-CVD (tout événement CV) uniquement et le tabagisme était un facteur de risque pour MACE uniquement. Dans la récente étude observationnelle suédoise portant sur plus de 32 000 individus figurant sur les registres nationaux de DT1, Rawshani et coll. ont analysé l’ensemble de ces facteurs de risque cardiovasculaires(24). Les facteurs prédictifs de décès et d’événements cardiovasculaires les plus puissants étaient l’HbA1c, l’albuminurie, la durée du diabète, la pression artérielle systolique et le LDL-C. Ce risque cardiovasculaire augmentait de 22 % pour chaque augmentation en pourcentage d’HbA1c et de 35-50 % pour chaque augmentation en mmol/L de LDL-C. Enfin, la micro-ou macro-albuminurie était associée à un risque cardiovasculaire augmenté de 2 à 4 fois.   Conclusion Le principal déterminant des complications microangiopathiques du diabète de type 1 reste l’équilibre du diabète évalué par le taux d’HbA1c ou le temps passé dans la cible (TIR). Les facteurs psychosociaux ou les TCA ont très certainement un effet indirect via l’équilibre glycémique. La durée du diabète est un autre déterminant incontournable, sachant que les années prépubertaires semblent, au pire, neutres de ce point de vue. Ceci justifie que les objectifs soient moins stricts chez les enfants, en particulier chez ceux qui sont dans l’incapacité de gérer les hypoglycémies, qui ont des antécédents d’hypoglycémie sévère, ou sans accès aux nouvelles technologies de mesure continue du glucose. Chez ces patients, un taux d’HbA1c < 7,5 % ou un TIR 70-180 mg/dl d’environ 60 % semble un bon compromis, sachant que des taux d’HbA1c > 9 % (TIR < 40 %) annulent les effets neutres ou protecteurs des années prépubertaires. Le sur-risque cardiovasculaire de ces patients dont le diagnostic de DT1 a été précoce est un argument supplémentaire pour essayer d’atteindre rapidement les objectifs des facteurs de risque cardiovasculaires associés tels que la pression artérielle et le LDL-C.