Covid-19 et maladies chroniques - Influence des comorbidités chez les enfants et les adolescents

Peu de temps après le début de la pandémie de Covid-191, les cliniciens et les épidémiologistes ont rapidement montré que l’infection par le SARS-CoV-2 était responsable de formes sévères pouvant entraîner le décès et, en cas de guérison, diverses séquelles surtout chez les personnes les plus âgées de la population, mais pas seulement2. En substance, les individus les plus exposés à ces risques étaient âgés de plus de 60 ans et porteurs de comorbidités telles que l’obésité, les maladies cardio- vasculaires, les cardiopathies congénitales, les syndromes immunodéficitaires, et d’autres situations. Si les personnes âgées de plus de 70-75 ans étaient les plus exposées à développer des formes sévères pouvant conduire au décès ou à des séquelles, ces formes étaient rares chez les adultes jeunes, même si la plupart des études ont confirmé qu’elles pouvaient exister. 1. « CO » pour « Corona »,« VI » pour « virus »,« D » pour « disease »,19 pour l’année d’apparition (2019) de la maladie. https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_à_coronavirus_2019. 2. Symptômes prolongés de la Covid-19 ou communément appelés « Covid long ». Au moins un des symptômes suivants au-delà de 4 semaines après le début de la maladie aiguë : fatigue, symptômes respiratoires, douleurs (thoraciques, cardiaques, céphalées), symptômes cutanés (urticaire, prurit, engelures des pieds et des mains), symptômes oculaires (larmoiement, fatigue oculaire, baisse de l’acuité visuelle, diplopie), digestifs (sécheresse buccale, nausées, régurgitations), troubles persistants de l’odorat ou du goût), troubles de la mémoire, etc. www.ameli.fr/assure/covid-19/comprendre-le-covid-19-se-proteger/covid-long-symptomes- prolonges-covid-19 (consulté le 3 décembre 2021). Facteurs associés aux formes sévères de Covid-19 Parmi 72 314 cas, Wu et McGoogan(1) décrivant les premières observations en Chine (44 672 cas confirmés) et hors de Chine (2 476 cas), indiquaient que les tableaux les plus sévères étaient l’apanage des personnes âgées et/ou atteintes de comorbidités. Parmi ces 44 672 cas, 87 % touchaient les sujets de 30 à 79 ans et, beaucoup plus rarement, les enfants âgés de moins de 10 ans (1 %), ainsi que les enfants et adolescents de 10 à 19 ans (1%)(1) .Chez ces derniers plusieurs publications émanant de divers pays, comme l’étude de Dong et coll.(2-5) portant sur 2 143 cas pédiatriques ont confirmé les faits suivants : I) absence de symptômes dans 94 cas ; II) maladie peu sévère quasi asymptomatique, formes avec des symptômes modérés (94 % de l’ensemble) ; III) symptômes sévères dans 112 cas (détresse respiratoire avec SaO2 < 92 %). Dans cette revue, les symptômes sévères étaient relevés les enfants de < 1 an (30%) et de < 5 ans (60 %) et un seul décès fut rapporté chez un enfant de 14 ans(4). Impact des maladies chroniques des enfants et des adolescents sur la Covid-19 À notre connaissance, s’il existe peu de données sur l’impact des maladies chroniques et des comorbidités des enfants/adolescents sur le cours de la Covid-19, il faut cependant signaler la fiche pratique de la HAS (Haute Autorité de santé) « Accompagner les enfants et les adolescents, dont ceux vivant avec une maladie chronique »(6). Encore faut-il préciser la signification des termes de « maladies chroniques » et de « comorbidités » ! Maladies chroniques et comorbidités : définitions Selon la définition de la HAS, « une maladie chronique est une maladie de longue durée, évolutive, qui peut progressivement être associée à une incapacité ou une invalidité, et à un risque de complications graves et de mortalité précoce ». En 2012, 37% des personnes de plus de 15 ans (19 millions) étaient atteintes d’une maladie chronique, dont 13 millions ayant une limitation dans la vie courante. Chez l’enfant, les maladies chroniques les plus fréquentes sont l’asthme (en particulier l’asthme sévère), les allergies, l’obésité, les troubles des apprentissages et, moins souvent, le diabète, l’épilepsie, la mucoviscidose, les maladies inflammatoires du tube digestif3, cette liste n’étant pas limitative. Même si le terme de comorbidité semble plus souvent utilisé depuis le début de la pandémie due au SARS-CoV-2 (syndrome respiratoire aigu sévère dû au coronavirus 2), il est employé depuis longtemps et recoupe souvent celui de maladie chronique4. Les comorbidités peuvent être chroniques, mais aussi aiguës ; elles peuvent être isolées ou résulter de la maladie initiale elle-même. Leur identification permet de mieux adapter, voire de personnaliser, le traitement et la gestion de la maladie initiale5. 3. https://www.normandie-pediatrie.org/troubles-pathologies-chroniques-surpoids-et-obesite/pathologies-pediatriques-chroniques/pathologies-pediatriques-chroniques,2197,2401.html et https://www.cairn.info/revue-enfances-et-psy-2014-3-page-13.htm (consultés le 30 novembre 2021). 4. Ce terme désigne la présence de maladies ou de divers troubles aigus ou chroniques qui viennent s’ajouter à la maladie initiale, par exemple : être diabétique et avoir une hypertension artérielle, être diabétique et être atteint de Covid-19. 5. Le terme de comorbidité est très utilisé en allergologie, en particulier dans l’asthme al- lergique de l’enfant (la présence d’une rhinite associée est un facteur de risque d’asthme sévère et le fait de bien traiter la rhinite améliore le contrôle de l’asthme) ou bien au cours des allergies alimentaires (la présence d’un asthme associé à une allergie alimentaire [AA] est un facteur de symptômes sévères d’AA [anaphylaxie, risque de décès]). Comorbidités et Covid-19 : quelques données de la littérature • En 2021, effectuant une revue de la littérature sur les facteurs de risque de Covid-19 sévère chez l’enfant, Tsabouri et coll.(7), après avoir identifié 293 études sur Pub-Med Scopus, n’en ont retenu que 23 utilisables. Ces auteurs rappellent que le pourcentage des enfants atteints de Covid est faible (1,7 % à 2 %), que les symptômes sont discrets à légers, et que les décès rares. Les facteurs de risque de formes sévères sont le jeune âge et les comorbidités sous-jacentes. Parmi ces dernières, ils citent les cas d’un nourrisson de 10 mois présentant une invagination intestinale, d’un autre nourrisson de 13 mois porteur d’une hydronéphrose bilatérale et d’un enfant atteint de leucémie en cours de chimiothérapie(7). • Dans une étude plus précise comparant des enfants atteints de Covid-19, hospitalisés ou non, la nécessité d’une hospitalisation a été considérée comme traduisant « une maladie sérieuse »(8) : des comorbidités sous-jacentes furent observées chez 77 % des enfants hospitalisés et seulement chez 12 % des non-hospitalisés, soit une différence très significative : les comorbidités les plus fréquentes étaient les maladies respiratoires chroniques incluant l’asthme, les maladies cardiovasculaires, les syndromes immunodéficitaires(8) . • L’étude italienne de Pari et coll.(9) portant sur 100 enfants hospitalisés en soins intensifs recensait 27 % de comorbidités, sans donner davantage de détails. • Toujours en 2021, Ouldali et coll.(10) ont étudié, chez 397 enfants hospitalisés, les facteurs associés à une infection sévère à SARS-CoV-2. Après avoir exclu 29 enfants atteints d'un syndrome inflammatoire multisystémique (encadré), il apparaissait que les facteurs associés de façon indépendante à une maladie sévère étaient un âge ≥ 10 ans (OR : 3,4 ; IC 95 % : 1,1-10,3), une hypoxémie (OR : 8,9 ; IC 95 % : 2,6-29,7), une CRP ≥ 80 mg/l (OR : 6,6 ; IC 95 % : 1,4-27,5), mais cette étude ne précisait pas l’existence ou la nature des comorbidités(10). • Une étude plus précise de Shi et coll.(11) a analysé les facteurs de risque d’un pronostic défavorable au cours d’une métaanalyse portant sur 56 études totalisant 79 104 individus. Les comorbidités possiblement associées à un pronostic défavorable étaient les affections pulmonaires chroniques, les pathologies neurologiques et l’obésité(11). En pratique, ces études mettent en cause des comorbidités connues et/ou supposées comme les diverses affections broncho-pulmonaires chroniques, les maladies cardiovasculaires et l’obésité. Toutefois, elles n’évaluent pas avec précision la force de l’association entre chaque comorbidité et le risque de Covid-19 sévère. Dans le cadre de cette revue, nous envisagerons principalement, mais pas seulement, l’influence de certaines comorbidités sur l’évolution de la Covid-19, en particulier l’obésité, l’asthme, les maladies cardiovasculaires, etc. Covid-19 et obésité La corrélation entre l’obésité et les formes graves de Covid-19 a été démontrée : l’obésité est un facteur de risque majeur et indépendant de Covid sévère. • Au début de la pandémie, la surreprésentation de patients obèses hospitalisés a constitué d’emblée un constat majeur. Après une première étude effectuée à Lille sur une cohorte de 124 patients, ces données ont été confirmées au cours d’une étude collaborative menée chez des adultes hospitalisés pour Covid dans les CHU de Lille et de Lyon(12,14). Trois chiffres simples illustrent les risques de l’obésité : chez les patients infectés par le SARS-CoV-2, le pourcentage des individus obèses (IMC > 30) est de 15 % dans la population générale, de 25 % chez les patients hospitalisés pour Covid-19 et de 35 % chez ceux hospitalisés en réanimation pour le Covid-19(12). • Parmi d’autres résultats, la nécessité d’une ventilation mécanique augmentait avec l’importance de l’IMC (> 30 et > 35) (p < 0,01) et une différence significative était observée entre les patients dont l’IMC était < 25 et ceux dont l’IMC était > 35 (OR : 7,36 ; IC95 % : 1,63-33,14 ; (14) p = 0,02)(14) . • Chez l’adulte, en dehors des difficultés thérapeutiques en unité de soins intensifs associées à l’obésité, le lien entre obésité et les formes sévères de Covid-19 fait intervenir une action du virus sur le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE2) dans les cellules infectées, en particulier les adipocytes, et, par voie de conséquence, une activation du système rénine-angiotensine et une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires(15,16). Ces résultats sont-ils applicables aux enfants et aux adolescents ? Tounian(16)6 estime que l’obésité n’est pas un facteur de gravité, ni même de susceptibilité de la Covid-19 chez les enfants et les adolescents obèses, en se basant sur des paramètres comme le surpoids, l’obésité et l’IMC(17,18). 6. Cette revue importante aborde également des sujets importants (qui sortent du cadre de notre revue), concernant les liens entre obésité et confinement, déconfinement, équilibre alimentaire et nutrition. Covid-19 et asthme L’asthme fait classiquement partie des comorbidités, comme indiqué ci-dessus. Toutefois, plusieurs publications ont montré que les asthmatiques recevant un traitement de fond par les corticoïdes inhalés (CI), seuls ou associés à un traitement additif, ne risquaient pas de développer une infection plus sévère à SARS-CoV-2 et il a été suggéré que cela était dû à la prise de CI censés diminuer la cascade des réactions immunitaires de la Covid-19. Ces faits, rapportés chez les adultes, pourraient être extrapolés aux enfants et aux adolescents, à condition que le traitement de fond soit scrupuleusement observé et les techniques d’inhalation parfaites. L’expérience professionnelle montre que cela est loin d’être le cas, ce qui souligne l’importance d’un suivi régulier et d’une éducation thérapeutique des patients atteints d’asthme modéré à sévère. Mais, à notre connaissance, la rareté de la Covid-19 chez l’enfant n’a pas permis de réaliser des études sur Covid-19 et asthme de l’enfant. Toutefois, il est important de voir les recommandations du GINA 2021 (Global Initiative for Asthma 2021)(19) pour les adultes, qui, à notre avis, donnent des indications transposables aux enfants et aux adolescents : questions/réponses et commentaires7. 1 - Les asthmatiques présentent- ils un risque accru de Covid-19 ou de Covid-19 sévère ? Réponse : Les personnes asthmatiques ne semblent pas exposées à un risque accru de contracter le Covid-19, et les métaanalyses n’ont pas mis en évidence un risque augmenté de Covid-19 sévère chez les personnes souffrant d’asthme léger à modéré bien contrôlé. 2 - Les asthmatiques présentent-ils un risque accru de décès lié à la Covid-19 ? Réponse : Dans l’ensemble, les personnes souffrant d’asthme bien contrôlé ne sont pas exposées à un risque accru de décès lié au Covid-19(20,21). Cependant,le risque de décès par Covid-19 était augmenté chez les personnes qui avaient récemment eu besoin de corticostéroïdes oraux (CO) pour leur asthme(20)8 et chez les patients hospitalisés souffrant d’asthme sévère(22). 3 - Quelles sont les implications pour la gestion de l’asthme ? Réponse : Il est important de prévoir une prise en charge optimale de l’asthme (comme cela est proposé dans le GINA) avec des stratégies permettant d’assurer un bon contrôle de l’asthme, de réduire le risque d’exacerbations sévères, et de diminuer le recours aux CO. 4 - Est-ce qu’il y a eu plus d’exacerbations d’asthme pendant la pandémie ? Réponse : Non. En 2020, beaucoup de pays ont enregistré une diminution des exacerbations et des symptômes viro-induits (en particulier de la grippe). Les raisons ne sont pas connues avec précision, mais elles peuvent être dues au lavage des mains, au port des masques, et à la distanciation sociale et physique qui ont diminué l’incidence des affections virales, en particulier celle de la grippe9. 5 - Indiquer aux patients de continuer à prendre le traitement antiasthmatique qui leur a été prescrit, en particulier les CI. Réponse : Les patients atteints d’asthme sévère doivent continuer à prendre leur traitement biologique ou des CO s’ils ont été prescrits. 6 - Est-ce que les CI protègent de la Covid-19 ? Réponse : Dans une étude de Bloom et coll.(22), portant sur des adultes de 50 ans et plus, atteints de Covid-19, l’utilisation de CI chez les patients atteints d’asthme a été associée à une mortalité plus faible que chez ceux n’ayant pas de comorbidité sous-jacente. 7 - Être certain que tous les patients ont un plan d’action antiasthmatique écrit. Commentaire : « Augmenter les traitements de fond et de secours ; prescrire une cure courte de CO de façon appropriée en cas d’exacerbation sévère d’asthme. » 8 - Éviter autant que possible les nébuliseurs pour diminuer le risque de contamination virale. Commentaire : « L’utilisation d’un aérosol-doseur couplé à une chambre d’inhalation est préférable, exception faite des exacerbations sévères pouvant mettre en jeu le pronostic vital. » 9 - Mesures pour éviter les risques infectieux en cas de Covid-19 chez l’asthmatique dans la communauté en cette période de pandémie. Recommandations : « Éviter la transmission du SARS-CoV-2 par la pratique d’explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) et conseiller aux patients asthmatiques de surveiller leur fonction respiratoire par la mesure du DEP (débit expiratoire de pointe) à l’aide d’un débitmètre de pointe (peak flow) ». 10 - Observer des procédures strictes de contrôle infectieux en cas de nébulisations, oxygénothérapie nasale, toux provoquée, ventilation manuelle, ventilation non invasive, intubation. 7. Ce chapitre comporte aussi deux chapitres sur l’asthme et la vaccination contre le SARS-CoV-2 qui sortent du cadre de cette revue. 8. La prise de corticostéroïdes oraux (CO) traduit une exacerbation sévère. 9. Et aussi des bronchiolites à VRS chez les nourrissons. Covid-19 et cardiopathies congénitales Plusieurs études sur Covid-19 et cardiopathies congénitales ont été publiées, mais leurs résultats ne sont pas homogènes, en raison des protocoles, des âges et des types de recrutement différents. • Dans une étude rétrospective, Lewis et coll.(23) concluent que les les patients atteints de cardiopathie congénitale « auraient peu de chances de développer une forme modérée à sévère ». Le protocole portant sur 7 000 patients suivis pour cardiopathie congénitale a permis de détecter en 3 mois 53 cas de Covid-19, chez 43 adultes et 10 enfants. Il s’agissait de cardiopathies complexes (58 %), dans le cadre d’anomalies génétiques (15 %) comme la trisomie 21, le complexe d’Eisenmenger10, le syndrome de DiGeorge11, ainsi que d’hypertension artérielle pulmonaire (11 %). Une obésité était présente chez 17 % des patients. La durée moyenne des symptômes de Covid fut de 12 jours, et il y eut 6 % de décès. Les facteurs de risque d’évolution prolongée étaient la présence d’un dysfonctionnement ventriculaire. Les auteurs estiment que ces résultats sont plus rassurants qu’on ne pouvait s’y attendre et qu’un meilleur respect de la distanciation sociale pourrait avoir influencé favorablement le pronostic, ainsi que le caractère peu évolué de la cardiopathie. À l’inverse, l’existence d’anomalies génétiques (trisomie 21) était associée à des symptômes plus sévères de Covid-19(23). • À l’inverse, une étude collaborative indienne a regroupé 24 centres de cardiologie pédiatrique réunissant 94 enfants âgés en moyenne de 12,5 ans (52,1 % de patients de sexe masculin), ayant une infection à SARS-CoV-2 symptomatique (30/94, 31,9 %) ou non symptomatique(24). Les cardiopathies étaient non cyanogènes (33 %) ou cyanogènes (41,5 %), 80 % d’entre elles n’ayant pas bénéficié d’une chirurgie. Le nombre de décès fût de 13,8 % (13 patients sur 94). L’analyse statistique a montré que les facteurs prédictifs de décès étaient la sévérité des symptômes de Covid à l’admission(OR : 537,5 ; IC 95 % : 6,9-41 605 ; p = 0,005) et un statut socio-économique faible (OR : 29,5 ; IC 95 % : 1,1-814,5 ; p = 0,046)(24). • L’étude de la littérature confirme l’hétérogénéité du pronos- tic de la Covid-19 en fonction des infrastructures sanitaires des pays. Pour tous les pays du monde, l’un des effets de la pandémie a été de retarder le traitement chirurgical des cardiopathies congénitales avec, comme con- séquences, un fort risque d’aggraver leur pronostic et d’aggraver la sévérité des symptômes de Covid-19(24). 10. Le syndrome d’Eisenmenger (SE) est une combinaison complexe et rare d’anomalies cardiovasculaires, définie par une hypertension pulmonaire avec inversion ou bi-directionnalité du flux à travers une communication intracardiaque ou aortopulmonaire (ORPHA : 97214). Les enfants nés avec une large communication interventriculaire, une communication interauriculaire ou une persistance du canal artériel ont un risque élevé de développer ce syndrome. www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=FR&Expert=97214 (consulté le 3 décembre 2021). 11. Anomalie chromosomique congénitale rare (délétion 22q11.2), caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines (division palatine > 75 % des cas), une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience (ORPHA : 5676). Les malformations cardiaques (2/3 des cas) sont les communications interventriculaires, le tronc artériel commun, la tétralogie de Fallot, des anomales des arcs aortiques. www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=567 (consulté le 3 décembre 2021). Covid-19 et « comorbidités officielles » selon la HAS Un avis récent de la HAS sur la vaccination des enfants préconise d’élargir la vaccination aux enfants de âgés de 5 à 11 ans à risque de Covid-19 sévère, ainsi qu’à ceux vivant dans l’entourage d’un individu immunodéprimé12. 12. Covid-19 : la HAS recommande la vaccination des enfants fragiles. « Dans le contexte épidémiologique actuel (augmentation de l’incidence de la Covid-19 et compte tenu des données disponibles, la HAS recommande la vaccination Covid des enfants âgés de 5 à 11 ans qui présentent un risque de forme grave de la maladie et de décès, ainsi que et pour ceux qui vivent dans l’entourage de personnes immunodéprimées ou vulnérables non protégées par la vaccination. » C’est un premier avis, qui sera éventuellement suivi de préconisations sur l’élargissement de cette vaccination. www.has-sante.fr/jcms/ p_3302411/fr/covid-19-la-has-recommande-la-vaccination-des-enfants-fragiles. À cette occasion, la HAS précise la liste des comorbités pédiatriques officiellement concernées, que des études très récentes ont montré qu’elles étaient plus fréquentes chez les enfants de 0-17 ans ayant présenté une forme sévère de Covid-19 que chez les enfants du même âge issus de la population générale (21 % versus 6 %). La liste de ces comorbidités donnée par la HAS est la suivante : maladies hépatiques chroniques, maladies cardiaques et respiratoires chroniques (y compris l’asthme sévère nécessitant un traitement continu), maladies neurologiques, immunodéficience primitive ou induite par médicaments, obésité, diabète, hémopathies malignes, drépanocytose et trisomie 21. L’asthme sévère nécessitant un traitement continu figure parmi ces comorbidités13. A cette liste doivent s’ajouter les enfants atteints de néphropathies diverses qui, de plus, présentent d’autres comorbidités (traitements immunosuppresseurs, dialyse, greffe rénale) pouvant les exposer à des symptômes modérés à sévères en cas de Covid-19(25). De plus, l’atteinte rénale, fréquente au cours de la Covid-19, mais de physiopathlogie non précisément définie, se présente sous 3 types : I) nécrose tubulaire aiguë survenant dans les cas les plus sévères ; II) une tubulopathie proximale, qui est un marqueur pronostique de la maladie ; III) hyalinose segmentaire et focale survenant sur un terrain génétiquement prédisposé(26). Comme cela est indiqué dans l’introduction, il sera nécessaire de préciser le phénotype des enfants et des adolescents qui présentent un « Covid long », etles facteurs de risque prédisposant à ce syndrome (figures 1 et 2)14. © Dr C. Labrèze (Bordeaux)   © Dr C. Labrèze (Bordeaux) Figures 1 et 2. Lésions des orteils d’aspect rouge de type engelure chez une patiente âgée de 19 ans Covid+. 13. Cette formulation pourrait être affinée, car il existe plusieurs formes d’asthme sévère,en particulier les asthmes qui se présentent comme légers à modérés, mais à crises soudaines et graves. 14. www.lequotidiendumedecin.fr/specialites/infectiologie/covid-19-et-lesions-dermato- la-societe-francaise-de-dermatologie-appelle-la-prudence (consulté le 3 décembre 2021). Conclusion À ce jour, l’Europe a recensé 75 millions de cas de Covid, après l’Amérique (94 millions) et devant l’Asie (70 millions). En Europe, les pays les plus touchés sont le Royaume-Uni (9 millions de cas), la France (7 millions), et l’Espagne (5 millions). La pandémie a frappé essentiellement les adultes et, plus particulièrement, les personnes âgées et atteintes de comorbidités. Mais les personnes de moins de 40-50 ans sont aussi touchées. Dans tous les pays, la fréquence de la Covid-19 est restée faible, entre 1 et 2 %, chez les enfants et les adolescents. Cette revue avait pour but de voir si les risques des principales comorbidités des adultes pouvaient être transposés chez les enfants, mais il apparaît que ce n’est pas le cas. Toutefois, selon un récent avis, ce risque est augmenté en cas de maladies hépatiques chroniques, maladies cardiaques et respiratoires chroniques (y compris l’asthme sévère nécessitant un traitement continu), maladies neurologiques, immunodéficience primitive ou induite par médicaments, obésité, diabète, hémopathies malignes, drépanocytose et trisomie 21. Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer leur influence sur la gravité de la Covid-19. Nous y reviendrons le cas échéant si des données nouvelles apparaissent.