Quand penser à une maladie métabolique chez l'enfant ?

Les maladies héréditaires du métabolisme peuvent être classées en trois groupes : – maladies d’intoxication par les protéines ou les sucres ; – déficits énergétiques ; – anomalie de synthèse ou de catabolisme des molécules complexes, incluant les maladies lysosomales, les maladies peroxysomales, les syndromes d’hypoglycosylation des protéines (CDG), les déficits héréditaires de la synthèse endogène du cholestérol... Seules les maladies traitables des deux premiers groupes, maladies d’intoxication et maladies énergétiques, et les hypoglycémies liées à une cause hormonale ou métabolique du groupe des maladies énergétiques sont détaillées ici. Les tableaux cliniques de révélation néonatale peuvent être : – un coma néonatal ou autre trouble de la conscience ; – une défaillance multiviscérale ; – une acidose métabolique ; – une insuffisance hépato-cellulaire ; – une myocardiopathie et/ou un trouble du rythme cardiaque ; – une hypoglycémie. Les déficits partiels sont plus difficiles à diagnostiquer, car les signes cliniques, moins stéréotypés, et donc moins faciles à reconnaître, sont d’apparition plus tardive : troubles digestifs, neurologiques ou psychiatriques chez un nourrisson, un enfant plus grand ou adulte jusqu’ici en apparente bonne santé.   Les maladies d’intoxication Ce groupe est constitué par les erreurs innées du métabolisme intermédiaire, qui donnent lieu à une intoxication aiguë ou rapidement progressive secondaire à l’accumulation de métabolites toxiques retenus en amont d’un bloc enzymatique. Ce groupe comporte principalement : • les déficits enzymatiques concernant la voie de dégradation des protéines nécessitant une prise en charge thérapeutique en urgence : – les aminoacidopathies, principalement la leucinose ; – les aciduries organiques (acidémie méthylmalonique, acidémie propionique et acidémie isovalérique) ; – les déficits du cycle de l’urée ; – la phénylcétonurie (bénéficiant d’un dépistage néonatal en France, pas d’intoxication aiguë) ; – la tyrosinémie de type I. • Les déficits enzymatiques concernant la voie de dégradation des sucres : galactosémie, fructosémie. La présentation clinique peut être néonatale lorsque le déficit enzymatique ou protéique est complet, ou plus tardif lorsque le déficit est partiel. L’intoxication entraîne des signes cliniques neurologiques à type de troubles de la conscience et/ou une atteinte hépatique à type d’insuffisance hépatique. Dans tous les cas, les symptômes sont progressifs, après la naissance, car la mère « détoxique » son enfant pendant la grossesse et il faut du temps au toxique pour s’accumuler après la naissance et entraîner les symptômes (encadré 1). Ces maladies d’intoxication n’ont donc pas de manifestation anténatale. Les maladies d’intoxication n’ont pas de manifestation anténatale. Maladies d’intoxication à révélation néonatale ● Intoxication protéique Les signes neurologiques se traduisent par un trouble de la conscience d’apparition progressive, toujours après un intervalle libre de quelques jours, où l’examen neurologique est noté normal. Le premier symptôme neurologique rapporté par les parents et traduisant un trouble de la conscience est un refus de boire ; puis l’enfant est de plus en plus somnolent et va « s’enfoncer » progressivement dans un coma profond en l’absence de traitement. Ce coma est différent de tout autre coma : le trouble de la conscience, profond, et l’hypotonie centrale majeure contrastent avec une hypertonie périphérique. La moindre stimulation entraîne des secousses ou des clonies des quatre membres et des mouvements de pédalage. De façon schématique, un coma néonatal d’évolution progressive, avec un intervalle libre après la naissance d’au moins 24 à 48 heures, est une maladie métabolique d’intoxication jusqu’à preuve du contraire. Une odeur particulière à type de sirop d’érable ou de pieds sales oriente respectivement vers une leucinose ou une acidurie isovalérique. Le premier symptôme neurologique rapporté par les parents est un refus de boire. Un bilan biochimique simple oriente le diagnostic (ionogramme sanguin, corps cétoniques dans les urines, ammoniémie, lactate, bilan hépatique). • Un bilan biochimique « froid » (ionogramme sanguin normal, ammoniémie et lactates sanguins normaux, absence d’acidose, bilan hépatique normal), associé au coma, oriente vers une leucinose. Un test à la DNPH (réactif sous forme de soluté à mélanger avec des urines du patient) confirme le diagnostic lorsque le soluté initialement limpide devient blanc au contact des urines. • Une hyperammoniémie majeure (> 100 μmol/l) sans acidose métabolique ni hyperlactatémie évoque une anomalie du cycle de l’urée. Cette hyperammoniémie va se majorer d’heure en heure. • Une acidose métabolique (avec un trou anionique) associée à une hyperammoniémie souvent modérée, des corps cétoniques dans les urines, parfois une acidose lactique, évoque une acidurie organique.   ● Intoxication par le galactose, le fructose ou la tyrosine Ces maladies d’intoxication entraînent une atteinte hépatocellulaire, toujours avec un intervalle libre après la naissance. Cet intervalle libre peut être très court pour la galactosémie (insuffisance hépatique en fin de première semaine de vie), ou plus long pour la tyrosinémie (après un mois de vie). L’apparition d’une atteinte hépatique doit immédiatement faire évoquer ces trois maladies parfaitement traitables. En l’absence de traitement, elles évoluent vers une insuffisance hépatique très sévère. • Galactosémie. La forme aiguë typique de la galactosémie, habituellement précoce, dès le début de l’alimentation lactée (1re semaine de vie), associe, outre les signes hépatiques (ictère, hépatomégalie, ascite, oedèmes, syndrome hémorragique), des signes digestifs (vomissements, anorexie, diarrhée), des infections souvent sévères et précoces (E. coli), une tubulopathie et une cataracte. • La fructosémie associe des signes digestifs (vomissements importants, constants et souvent au premier plan, alors que l’appétit est encore relativement conservé), des manifestations post-prandiales à type de malaises avec sueurs, pâleur, tremblements, nausées, troubles de conscience allant de la somnolence jusqu’au coma, et parfois des convulsions, des signes d’insuffisance hépatocellulaire (ictère, syndrome hémorragique, oedèmes, ascite...) associés à une hépatomégalie. L’apparition des symptômes est retardée par l’utilisation de laits sucrés au glucose et survient lors de l’introduction de fruits, jus de fruits, légumes et produits laitiers sucrés au saccharose. • La tyrosinémie de type I se révèle par une insuffisance hépato-cellulaire d’apparition progressive après les 15 premiers jours de vie. La survenue chez le nourrisson d’une cytolyse, d’une cholestase avec ictère, d’une cirrhose ou de signes d’insuffisance hépato-cellulaire (saignements, hypertension portale, signes digestifs) se fait après un délai plus ou moins long de plusieurs semaines. Le pronostic à long terme est excellent depuis le traitement par NTBC®.   ● Phénylcétonurie La phénylcétonurie ne donne pas de complication neurologique aiguë. En l’absence de traitement, elle entraîne un retard mental progressif sévère et irréversible. Parce qu’il existe un traitement diététique parfaitement efficace, qu’il n’y a pas de symptomatologie aiguë, contrairement aux autres maladies d’intoxication, empêchant son diagnostic rapide, et du fait de sa fréquence (60 enfants par an en France), cette affection fait l’objet d’un dépistage systématique permettant la mise en place d’un traitement curatif en urgence à 15 jours de vie.   Révélation tardive des maladies d’intoxication Il s’agit de déficits enzymatiques partiels, entraînant une symptomatologie plus tardive, plus fruste, parfois avec des séquelles irréversibles (retard mental). ● Maladies d’intoxication protéique Outre la tyrosinémie de type I, elles peuvent survenir pendant l’enfance, l’adolescence ou à l’âge adulte. Elles dépendent de l’importance du déficit partiel et de l’environnement. Les décompensations surviennent lors d’une charge exogène en protides (diversification alimentaire, consommation de plats très riches en protéines comme la fondue savoyarde ou bourguignonne), ou au contraire d’une diète protidique amaigrissante…, ou encore d’une charge endogène en protides à l’occasion d’un épisode de catabolisme (par exemple. chirurgie, fièvre, gastro-entérite…) (encadré 2).  L’association de troubles digestifs et d’une somnolence est très évocatrice. Le bilan biochimique doit être réalisé au moment des épisodes aigus de décompensation pour permettre le diagnostic. L’association de troubles digestifs et d’une somnolence est très évocatrice d’un déficit enzymatique partiel.   ● Tyrosinémie. Il existe des formes tardives plus rares dont l’apparition se fait vers l’âge de 6 mois à 1 an, d’évolution moins sévère. Elles se révèlent par un tableau chronique où les signes sont dominés par une atteinte rénale (tubulopathie, glomérulopathie, néphrocalcinose) ou un rachitisme (vitamino- résistant), une stagnation pondérale ou une déshydratation, ou parfois par une atteinte neurologique (crises de porphyries, syndrome de Guillain-Barré à répétition).   ● Galactosémie. Il existe également des formes d’évolution subaiguë, voire chronique, avec un retard staturo-pondéral, des troubles digestifs, un ictère persistant, une hépatomégalie, un tableau de cirrhose précoce très évocateur, voire la découverte d’une cataracte.   ● Fructosémie. Il existe là aussi des formes plus subaiguës, voire chroniques, et il n’est pas rare que certains patients ayant spontanément développé un régime autolimité en fructose demeurent relativement asymptomatiques. Ils présentent des vomissements itératifs, une distension abdominale avec discrète hépatomégalie, une anorexie ou un simple dégoût sélectif pour les aliments sucrés, une diarrhée hydrique, une stagnation pondérale, un accès de pâleur, de pleurs, une irritabilité, une fièvre inexpliquée, des éruptions non spécifiques, une apathie, une somnolence, des tremblements ou mouvements anormaux. Un ictère avec ou sans selles décolorées peut être observé. L’hépatomégalie est constante, une splénomégalie est plus rare. Parfois, l’enfant n’est vu qu’à l’âge scolaire devant un retard de croissance, des troubles du comportement, un ballonnement abdominal avec gros foie pouvant évoquer une maladie de surcharge. D’autres patients suivant un régime autolimité en fructose demeurent asymptomatiques jusqu’à l’âge adulte.   Bilan métabolique Un bilan simple a déjà orienté le diagnostic devant une présentation clinique typique de coma néonatal (ionogramme sanguin, corps cétoniques dans les urines, ammoniémie, lactate, bilan hépatique, test à la DNPH) ou de troubles neurologiques inhabituels, ou d’insuffisance hépatique. Le diagnostic positif des maladies d’intoxication se fait par la mise en évidence de composés accumulés en amont du déficit enzymatique : – chromatographie des acides aminés plasmatiques, acides organiques urinaires et oroticurie pour les déficits du cycle de l’urée, les aciduries organiques et la leucinose ; – galactose-1-P intra-érythrocytaire en l’absence de transfusion sanguine pour la galactosémie ; – succinylacétone et acides delta aminolévulinique urinaires pour la tyrosinémie de type I.   Traitement ● Maladies d’intoxication protéique. La mise en oeuvre du traitement des maladies d’intoxication aiguë est une urgence thérapeutique. Le traitement consiste en l’arrêt des apports protéiques et la reprise de l’anabolisme par un apport massif de glucose et lipide (apport énergétique). Des épurateurs sont prescrits : – benzoate de sodium et/ou phénylbutyrate de sodium pour les hyperammoniémies ; – carnitine pour les aciduries organiques ; – mélange d’acides aminés sans leucine pour permettre la synthèse protidique dans la leucinose. Une hémodiafiltration doit être envisagée si la situation clinique et métabolique ne s’améliore pas dans les heures qui suivent le début de la prise en charge calorique.   ● La galactosémie et la fructosémie nécessitent un traitement diététique avec l’éradication de tout composé avec l’un de ces sucres. ● La tyrosinémie de type I nécessite l’éradication des protéines jusqu’à normalisation du bilan hépatique et un traitement en urgence par NTBC®.   Les maladies énergétiques Les maladies énergétiques correspondent aux erreurs innées du métabolisme intermédiaire, qui entraînent un déficit de la production ou de l’utilisation énergétique (figure). On distingue : – les glycogénoses hépatiques et les déficits de la néoglucogenèse, d’expression hépatique ; – les acidoses lactiques congénitales par déficit en pyruvate carboxylase (PC), pyruvate déshydrogénase (PDH), enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale, enzymes du cycle de Krebs ; – et les déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras. Nous traiterons ici des déficits de l’oxydation des acides gras qui sont de grandes urgences néonatales avec prise en charge thérapeutique immédiate, des glycogénoses et enfin des déficits de la chaîne respiratoire avec les grandes acidoses métaboliques. Principales voies du métabolisme intermédiaire de production et d’utilisation énergétique   Déficits de l’oxydation des acides gras (OAG) Toutes les cellules de l’organisme nécessitent un ou plusieurs substrats énergétiques pour assurer leur intégrité fonctionnelle. À côté du glucose, indispensable aux organes strictement glycolytiques, certains organes utilisent préférentiellement les acides gras (AG). Ces acides gras vont ainsi permettre « d’alimenter » le cycle de Krebs, puis la chaîne respiratoire mitochondriale pour la synthèse d’ATP.   Les principaux tableaux que l’on peut rencontrer sont les défaillances multiviscérales avec atteintes hépatiques et hypoglycémie sévère sans cétose, collapsus, trouble du rythme cardiaque, hyperammoniémie, cardiomyopathies hypertrophiques ou dilatées, rhabdomyolyse. Ces manifestations surviennent lors d’épisodes de catabolisme nécessitant un regain d’énergie : période néonatale pour les déficits complets les plus graves, gastroentérite ou autre infection intercurrente pour les formes plus tardives, parfois une nuit de jeûne. Il existe aussi des formes plus tardives de l’adulte (épisodes de rhabdomyolyse, myopathie chronique, intolérance musculaire à l’effort).     Le diagnostic de déficit de l’OAG repose sur l’analyse sanguine des acylcarnitines — Guthrie ou plasma — au moment de l’accès aigu et par l’étude de l’oxydation des AG dans les lymphocytes ou les fibroblastes.     Traitement. Les déficits de l’OAG nécessitent un apport massif et continu en glucose afin de limiter la lipolyse et de pallier le déficit en substrat énergétique. En situation aiguë, l’urgence est donc de fournir en quantité suffisante le seul substrat énergétique disponible : le glucose (10-12 mg/ kg/min chez le nourrisson et l’enfant, 8-10 mg/kg/min chez le grand enfant et l’adolescent). La L-carnitine à fortes doses (100 à 300 mg/kg/j) guérit les déficits primitifs en carnitine, le plus souvent évoqués devant une myocardiopathie et une myopathie dans la 2e année de vie.   Glycogénoses et enzymes de la néoglucogenèse Le glycogène est un polymère de molécules de glucose associées dans une structure branchée particulière qui permet la libération rapide de quantités importantes de glucose à distance des repas. Présent dans de nombreux tissus, il est surtout quantitativement important dans le foie et les muscles. Le glycogène hépatique représente la forme de stockage du glucose pour le maintien de la glycémie dans les périodes de jeûne.   La glycogénose de type I, la plus fréquente, se manifeste par des hypoglycémies survenant pour un temps de jeûne très court qui ne dépasse habituellement pas 3 à 4 heures. L’accumulation de glycogène dans le foie et les reins est responsable d’une hépatomégalie sans splénomégalie, associée à une néphromégalie. Les malades présentent également un retard staturo-pondéral, un faciès poupin et parfois une hypotonie. Sur le plan biologique, les hypoglycémies s’accompagnent d’une hyperlactacidémie se majorant au jeûne, d’une hypertriglycéridémie et d’une hyperuricémie chronique. Les malades ayant une glycogénose Ib ont, en plus des hypoglycémies et autres signes biologiques, une neutropénie qui se traduit par des risques d’infections bactériennes et un syndrome inflammatoire digestif. La glycogénose de type I se manifeste par des hypoglycémies survenant pour un temps de jeûne très court.     La glycogénose de type III, moins fréquente, se manifeste par des hypoglycémies mais à un temps de jeûne plus long, et une hépatomégalie. Contrairement à la glycogénose de type I, il n’y a pas d’acidose lactique lors d’une hypoglycémie. Il existe aussi une augmentation des transaminases sériques, d’origine hépatique et musculaire, et une augmentation des CPK sériques, avec à long terme une atteinte musculaire et cardiaque (myopathie, myocardiopathie, troubles du rythme cardiaque) qui fait la gravité de cette maladie. ● Le traitement des glycogénoses est essentiellement diététique. Le principe du régime est de proposer des apports réguliers de glucose sous forme de repas fréquents, toutes les 2-3 heures, répartis dans la journée, et une nutrition entérale à débit constant la nuit. Il est indispensable de connaître la tolérance au jeûne de chaque patient pour déterminer la fréquence des prises alimentaires.   Déficits en PC, PDH, cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire mitochondriale Tous ces déficits entraînent un défaut de production d’ATP par la chaîne respiratoire mitochondriale. • Les atteintes viscérales sont très variées car tout organe nécessite de l’ATP pour fonctionner. Ces patients sont donc vus dans tous les services de spécialités et de pédiatrie générale. Une association « illégitime » d’organes est évocatrice d’une maladie énergétique. Une acidose lactique, non constante, oriente rapidement le diagnostic. Mais attention ! elle peut être absente, et elle peut être aussi notée dans les maladies d’intoxication (aciduries organiques), les glycogénoses de type I, les déficits de la néoglucogenèse et les déficits de l’oxydation des acides gras. Une association « illégitime » d’organes est évocatrice d’une maladie énergétique. • Un point Redox complet (lactate, pyruvate, corps cétoniques) et la CAO urinaire (intermédiaires du cycle de Krebs) permettent d’orienter le diagnostic. Celui-ci est confirmé par étude enzymologique sur lymphocytes ou fibroblastes pour les déficits en PC, PDH ou enzymes du cycle de Krebs, et à partir de biopsies d’organe pour les cytopathies mitochondriales. Les prélèvements d’organe doivent être immédiatement congelés dans l'azote liquide si l’étude n’est pas réalisée immédiatement.   ● Traitement. Un traitement par thiamine (vitamine B1, 50mg/j) et régime cétogène est préconisé dans les déficits en PDH. Les quinones sont utilisées seulement dans les rares déficits en quinones. Un cocktail vitaminique peut sauver un patient : biotine ou vitamine B8 pour les déficits en biotinidase non détaillés ici (acidose lactique, coma, ataxie à répétition), thiamine ou B1 (acidose lactique, trouble neurologique, myocardiopathie), riboflavine ou B2, hydroxycobalamine ou B12, carnitine, B6 ou pyridoxine. En effet, ces vitamines sont des cofacteurs ou des substrats clés d’un grand nombre de voies métaboliques. Un cocktail vitaminique peut sauver un patient ayant un déficit enzymatique de la chaîne respiratoire mitochondriale.   Les hypoglycémies Les hypoglycémies sont définies par une glycémie veineuse < 2,7 ou 3 mmol/l, chez un nouveauné eutrophique ou un nourrisson. Elle ne doit jamais être banalisée et doit toujours faire rechercher sa cause. L’hypoglycémie chez l’enfant peut être d’origine hormonale ou métabolique. Le principal critère diagnostique est le temps de jeûne auquel elle survient : l’attitude est différente selon qu’il s’agit d’une hypoglycémie de jeûne court (dans les 8 heures suivant un repas) ou long (après 8 heures). Les autres critères importants sont : – la présence d’une hépatomégalie ; – les besoins en glucose pour normaliser la glycémie ; – la présence de corps cétoniques. La recherche de corps cétoniques dans les urines doit être réalisée sur les urines de la première miction et les urines doivent toujours être gardées (urothèque). Une plasmathèque ou une sérothèque doit aussi être conservée, si possible avant resucrage. ● Les hyperinsulinismes représentent de loin la cause la plus fréquente (horaire anarchique des hypoglycémies, qui sont postprandiales et/ou de jeûne). Les autres causes hormonales (déficit en cortisol, déficit en GH) sont plus rares, mais doivent être diagnostiquées, car un traitement hormonal substitutif permet la normalisation rapide des glycémies.   ● Les déficits de l’oxydation des acides gras (OAG), les glycogénoses et les déficits de la néoglucogenèse sont les causes métaboliques du groupe énergétique à rechercher en cas d’hypoglycémies de jeûne ± long (jeûne court pour les glycogénoses, avec hépatomégalie ; jeûne long, par exemple en cas de gastroentérite, pour les déficits de la néoglucogenèse et de l’OAG).   ● Traitement. Toutes ces hypoglycémies sont traitables. La plus rebelle est celle liée à un hyperinsulinisme (seule cause d’hypoglycémie difficilement corrigée par un apport « standard » de glucose – équivalent à la production hépatique en glucose). Le diagnostic doit être rapidement évoqué pour pouvoir administrer du glucagon, seul traitement en phase aiguë qui normalise la glycémie. Les plus graves étiologies en termes de pronostic vital sont les déficits de l’OAG ou du cortisol, qui nécessitent un apport de glucose continu, égal à la production hépatique de glucose (8-10 mg/ kg/min chez l’enfant) pour bloquer la lipolyse. Le glucagon est contre-indiqué en cas de déficit de l’OAG, car il favorise la lipolyse. Il est très important de réaliser les prélèvements et recueils adaptés en phase aiguë d’hypoglycémie, si possible avant resucrage.   Cela permettra de faire un diagnostic ou au moins de l’orienter. Le profil des acylcarnitines plasmatiques et les dosages hormonaux, la recherche de corps cétoniques dans les premières urines suivant l’hypoglycémie, élément clé de l’orientation diagnostique, et la chromatographie des acides organiques urinaires sur les premières urines après l’hypoglycémie, permettent de limiter la pratique de l’épreuve de jeûne, examen dangereux, et d’optimiser la prise en charge thérapeutique.   Conclusion L’intérêt d’une maladie métabolique est qu’elle est potentiellement traitable, avec des traitements médicamenteux ou diététiques simples. En pratique, lorsqu’on évoque une maladie métabolique, il s’agit d’une urgence diagnostique et thérapeutique. Un prélèvement de plasma (tube hépariné), sérum (tube sec) et urines, à congeler à - 20 °C ou à adresser immédiatement au laboratoire spécialisé, est à réaliser au moment du symptôme pour un diagnostic précis. Cependant la présentation clinique associée à un simple ionogramme sanguin, un bilan hépatique, une ammoniémie et des CPK orientent déjà le diagnostic. Pour certaines maladies comme les maladies lysosomales (non traitées ici) l’enzyme peut être perfusée. Un ouvrage détaillant le traitement des maladies métaboliques de façon très pratique est en cours de rédaction par le Centre de référence des maladies métaboliques de l’enfant et l’adulte de l’hôpital Necker-Enfants malades, destiné à tout médecin hospitalier prenant en charge une maladie métabolique au début du diagnostic ou à long terme.