Les vaccins contre le virus grippal pandémique A/H1N1v. Interview du Pr Catherine Weil-Olivier (Université Paris VII)

Où en est-on des recommandations de vaccination contre la grippe pandémique A/H1N1 2009 ? Catherine Weil-Olivier – La pandémie grippale actuelle est due à l’apparition d’un nouveau type de virus de la grippe, pathogène pour l’homme et hautement transmissible d’homme à homme. Une grande partie de la population n’est pas immunisée contre ce virus A/H1N1v d’où la nécessité d’un vaccin spécifique monovalent. La vaccination, avec des vaccins A/H1N1v ayant obtenu une AMM, est proposée à la population mais non obligatoire. Et, à terme, toutes les personnes qui désirent être vaccinées devraient pouvoir l’être. Son objectif principal est avant tout la réduction du risque de formes graves et de décès (au bénéfice individuel du sujet vacciné) et en priorité chez des personnes vulnérables. Mais une maîtrise de la dynamique épidémique grâce à une couverture vaccinale suffisante (bénéfice collectif à l’échelle de la population) serait intéressante. La stratégie vaccinale A/H1N1v est établie à l’échelon gouvernemental par les autorités de santé; elle sera modulable dans le temps en fonction des caractéristiques et de l’évolution de la pandémie (menaçante ou modérée, comme elle semble l’être à l’heure actuelle), du virus circulant, des vaccins (disponibilité : fin octobre nous ne disposions encore que de vaccins adjuvés ; connaissances acquises). Un échéancier précis de livraison des vaccins a été établi, semaine par semaine. La stratégie vaccinale repose de ce fait sur le principe d’une hiérarchie des groupes de personnes prioritaires. Les premiers à être protégés sont les professionnels de santé et des groupes de personnes relevant de raisons médicales. Pour ces derniers des niveaux de priorité (de 1 à 5 ; tableau 1) ont été établis par le Haut Conseil de santé publique en fonction de facteurs de risque de complications graves de la grippe, de l’exposition au virus, de la mise à disposition progressive des vaccins et de facteurs éthiques. Cette stratégie est modulable afin de rester au plus près des réalités, avec des variations de l’ordre des priorités, retrait ou ajout de certaines priorités. La veille sanitaire (sur des critères épidémiologiques, cliniques et de pharmacovigilance) pourrait aussi promulguer l’arrêt de la vaccination pour tout ou partie de la population et pour un ou plusieurs vaccins. Confirmez-vous que les soignants sont un groupe prioritaire ? C. W.-O. – La vaccination des soignants a débuté le 20 octobre. Leur priorité pour la vaccination est justifiée à plusieurs titres. Ils ont plus de risque de contracter la maladie du fait de leurs contacts fréquents avec les malades. Leur indisponibilité temporaire risque de désorganiser le système de soins. Par ailleurs, s’ils sont porteurs du virus, ils risquent de le transmettre à leurs patients ou à leur entourage, l’excrétion virale pouvant être plus longue que le temps nécessaire à la guérison des symptômes. En outre, les professionnels de santé représentent, pour leurs patients, la référence en termes de vaccination. Quelles sont en France les recommandations actuelles pour les groupes de priorité 1 ? C. W.-O. – Le niveau 1 de priorité est attribué aux populations considérées comme les plus fragiles vis-à-vis du virus A/H1N1v selon les données épidémio-cliniques publiées.  Les femmes enceintes. Une mortalité accrue a été démontrée lors de pandémies antérieures (notamment la grippe espagnole de 1918-19). Plusieurs études retrouvent leur plus grande vulnérabilité vis-à-vis du virus de la grippe, notamment aux 2e et 3e trimestres de grossesse, et encore plus en présence de co-morbidités. L’étude américaine de D.L. Jamieson et coll. (Lancet 2009 ; 374 : 451-8) donne un taux d’hospitalisation des femmes enceintes infectées (32 %) 4 fois supérieur à celui de la population générale ; 6 des 45 décès comptabilisés dans cette étude étaient des femmes enceintes, soit 13 % des décès. La vaccination n’est pas recommandée au 1er trimestre de grossesse ; cependant, en cas de facteur de risque associé, on peut vacciner avec un vaccin fragmenté non adjuvé. Aux 2e et 3e trimestres, la vaccination est prioritaire avec de préférence un vaccin fragmenté non adjuvé. Nous sommes actuellement dans l’attente de ce vaccin. Si ce vaccin n’est pas disponible en situation pandémique avérée, on aura alors recours à un vaccin adjuvé.  Les nourrissons de 6 à 23 mois avec facteur de risque : on utilisera de préférence un vaccin fragmenté non adjuvé. Si celui-ci est indisponible en situation pandémique, un vaccin adjuvé sera administré.  Il est aussi recommandé de vacciner l’entourage des nourrissons de moins de 6 mois — parents, fratrie, adultes en charge de la garde de l’enfant —, dans l’optique d’une stratégie de « cocooning ». Concernant les patients transplantés, la décision est en cours de concertation avec les sociétés savantes concernées*. Les vaccins adjuvés (ou entiers) ne sont pas recommandés : – chez les sujets porteurs de maladies de système ou d’une immunodépression associée à une affection sévère avec manifestations systémiques touchant un organe central et risque théorique de réactivation (vascularites systémiques, périartérite noueuse, lupus érythémateux aigu disséminé, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques) ; – et chez les nourrissons âgés de 6 à 23 mois sans facteur de risque. Concernant ce dernier groupe, il est recommandé de vacciner l’entourage immédiat (parents, fratrie, et le cas échéant l’adulte en charge de la garde de l’enfant).   Le schéma vaccinal est-il clairement établi ? C. W.-O. – La vaccination avec des vaccins ayant obtenu une AMM est proposée à la population mais non obligatoire. Les vaccins proposés dérivent des vaccins prototypes A/H5N1 pour lesquels les critères biologiques nécessaires à la qualité de la réponse immune exigeait deux doses. Les AMM des vaccins A(H1N1)v ont de ce fait été maintenues avec les vaccins en deux doses à au moins 3 semaines d’écart. Néanmoins, les données d’évaluation actuelles démontrent qu’après une seule dose, notamment pour les 18- 60 ans, la réponse immune obtenue remplit tous les critères exigés, y compris pour les vaccins non adjuvés. Il est trop tôt pour affirmer que ce schéma à une dose suffirait pour une immunité durable ou conviendrait pour toutes les populations.   Quelles sont les modalités de l’organisation de la vaccination prises en France ? C. W.-O. – La décision de la vaccination a été prise au niveau politique. L’état s’est engagé sur l’achat de plus 90 millions de doses auprès de plusieurs industriels ; la livraison d’une telle quantité est forcément échelonnée dans le temps. Cette campagne de vaccination est organisée, d’une part parce que les vaccins sont délivrés en flacons multidoses (10 injections), et d’autre part, parce qu’elle doit s’effectuer par groupes de priorités. Par ailleurs, il est indispensable que l’on puisse disposer d’une traçabilité fiable et d’un suivi de pharmacovigilance. Dans les hôpitaux, les professionnels de santé se sont organisés. Pour les groupes prioritaires, la vaccination sera réalisée dans des centres dédiés mis en place par les préfets dans chaque département et par des équipes mobiles notamment pour les écoles. Les sujets à vacciner sont identifiés par la CNAM qui leur enverra un bon de vaccination. Le médecin référent ou l’équipe médicale en charge des personnes avec facteurs de risque devrait pouvoir les signaler si elles n’ont pas été identifiées par le dispositif. Il pourrait y avoir des aménagements pour les populations particulières, comme les immunodéprimés par exemple.   Un vaccin non adjuvé fragmenté, recommandé pour certains groupes prioritaires (femmes enceintes et enfants de 6-23 mois avec facteurs de risque), vient d’obtenir son AMM en France. N’y a-t-il pas là un élément de divergence entre les recommandations et l’organisation de la vaccination ? C. W.-O. – Les recommandations ont été réfléchies à la demande des autorités de santé avant la mise à disposition des vaccins pandémiques. La liste des groupes prioritaires a reposé sur les données épidémiologiques et cliniques disponibles. Les réalités de fabrication et de production des vaccins sont que les vaccins adjuvés ont été les premiers disponibles. Le vaccin non adjuvé sera disponible dans la deuxième quinzaine de novembre 2009. La circulation du virus A/H1N1v sur le territoire français existe, notamment en Ile-de-France où le nombre de cas recensé dépasse le seuil épidémique. La décision d’utiliser un vaccin adjuvé dans ces groupes de population repose sur la non-disponibilité du vaccin non adjuvé, du degré de circulation du virus et de la sévérité clinique dans une région donnée. La situation est réactualisée semaine après semaine pour des décisions modulables.   Quels sont les différents vaccins disponibles actuellement et leurs différences de composition ? C. W.-O. – Tout d’abord, disons qu’il s’agit de vaccins monovalents, spécifiques de la souche A/H1N1v. Le développement des vaccins pandémiques s’est fait selon deux approches. L’agence européenne (EMEA) a suivi l’avis de l’OMS : la souche utilisée ne pouvait être assimilée à une souche variante « minime » des virus saisonniers et a adopté la procédure requise pour les vaccins prototypes H5N1. La FDA américaine a considéré que la souche était peu différente des souches saisonnières ; les vaccins ont été développés (sans adjuvants) à partir des vaccins saisonniers existants selon la procédure habituelle. Pour l’Europe, les vaccins pandémiques A/H1N1v ont été conçus sur le modèle des vaccins prototypes (« mock-up ») à souche A(H5N1) avec remplacement par la souche A(H1N1)v transmise par l’OMS. Trois vaccins pandémiques de ce type ont une AMM européenne pour usage pandémique chez l’adulte de 18 ans à 60 ans (tableau 2) : Pandemrix® (GSK), Celvapan® (Baxter), Focetria® (Novartis). Il s’agit de vaccins inactivés injectables ayant fait la preuve de leur réponse immune et de leur tolérance (après une seule dose… pour l’instant). Deux vaccins contiennent des adjuvants de la famille des squalènes (Focetria ® et Pandemrix®) et sont cultivés sur oeuf, le troisième non adjuvé est un vaccin à virion entier inactivé (Celvapan®) cultivé sur cellules. L’avantage de l’utilisation d’un adjuvant squalène a été démontré avec les vaccins prototypes H5N1. Elle permet une épargne de dose d’antigène, une immunogénicité plus importante et plus durable qu’avec les vaccins non adjuvés, et une immunité croisée face à des souches en dérive génétique. Néanmoins avec cette souche A/H1N1v, la réponse immune des vaccins non adjuvés est de très bonne qualité après une dose aussi chez les sujets de 18 à 60 ans. Ainsi, en France, le vaccin Panenza® de Sanofi-Pasteur à virion fragmenté, cultivé sur oeuf, sans adjuvant et contenant 15 μg de HA par dose, a obtenu une AMM le 12 novembre. Comment ont été élaborés les vaccins autorisés en Europe ? C. W.-O. – Ces vaccins ont été élaborés à partir d’une même souche distribuée aux industriels par l’OMS (virus H1N1 ayant contaminé un patient en Californie, California 2009 [H1N1]v). Les trois laboratoires qui ont obtenu une AMM ont une expertise reconnue et ancienne des vaccins antigrippaux. La fabrication et la production des vaccins, déjà évaluées avec grande attention au moment des vaccins H5N1, ont été soumises à un processus exigeant de contrôle de qualité comprenant des vérifications rigoureuses de chaque étape.   L’utilisation des adjuvants et notamment des squalènes fait peur à certains. Peut-on être rassurant sur ce sujet ? C. W.-O. – Cette polémique sur les adjuvants des vaccins me semble exagérée. Les squalènes MF-59 et ASO3 ont déjà été utilisés à grande échelle dans plusieurs vaccins, dont certains contre la grippe : le MF-59 a été administré à plus de 45 millions de personnes dans le monde sans soucis particuliers ; les vaccins « mock-up » H5N1 avec AMM utilisent aussi le MF-59 et l’ASO3. Toutefois, en raison d’un manque de données dans certains groupes de population particuliers, le principe de précaution est appliqué, et il a été décidé que les vaccins adjuvés ne seraient pas administrés aux femmes enceintes, en particulier dans le 1er trimestre, et aux enfants de moins de 2 ans sauf en l’absence de mise à disposition de vaccins non adjuvés et face à une pandémie menaçante.   La même question se pose concernant la présence de mercure dans les vaccins. C. W.-O. – L’adjonction de thiomersal, substance la mieux étudiée, la plus souvent utilisée dans le monde entier et la plus efficace contre les contaminations, est indispensable pour la conservation des flacons multidoses. Il est utilisé dans les vaccins à de faibles concentrations pour empêcher la prolifération bactérienne. Les polémiques accusant le thiomersal d’être la cause de l’autisme ou de troubles neurologiques ont été réfutées par de nombreuses études. Aux doses utilisées, aucun effet indésirable n’a été rapporté (rapport OMS ; fiches techniques EMEA, AFSSAPS).   Que peut-on dire aujourd’hui de l’efficacité de ces vaccins ? C. W.-O. – Cette efficacité est d’ordre immunologique. Il est en effet impossible d’attendre dans le contexte d’une pandémie des résultats d’études portant sur l’efficacité clinique. Actuellement on dispose de données d’immunogénicité pour les vaccins adjuvés ayant franchi la barre de l’enregistrement en Europe. Avec les vaccins adjuvés dosés à 7,5 ou 3,75 μg HA, une réponse immune solide est obtenue 3 semaines après une seule dose chez l’adulte. Chez l’enfant, les études sont en cours. Pour les vaccins non adjuvés, nous attendons plus de données d’immunogénicité pour Celvapan®. La réponse immune chez l’adulte de 18 ans et plus répond aux critères requis pour Panenza®. Au États- Unis, les taux de séroprotection obtenus 3 semaines après l’administration d’une dose ont été comparables à ceux observés avec les vaccins saisonniers dans les mêmes tranches d’âges : – chez l’adulte, résultats similaires à ceux obtenus avec les vaccins moins dosés mais adjuvés ayant l’AMM en Europe ; – chez l’enfant : 10 à 17 ans : 76 % ; 3 à 9 ans : 36 % ; 6 à 35 mois : 25 %. Les critères prédictifs d’efficacité protectrice sont identiques à ceux des vaccins antigrippaux saisonniers ; ils sont au nombre de trois : moyenne d’élévation des GMT (geometric mean titre), taux de séroconversion et taux de séroprotection, 3 semaines après l’administration d’une dose de vaccin (tableau 3). Précisons que pour les vaccins saisonniers, au moins un critère doit être obtenu pour considérer la réponse immunitaire comme acceptable, alors que pour les vaccins pandémiques les trois critères sont exigés. Certaines questions restent à ce jour en suspens chez l’adulte. Les résultats de la 2e dose sont attendus : donnée à 3 semaines d’intervalle, elle est susceptible de donner des résultats meilleurs qu’après une seule dose, même s’il est difficile d’identifier avec précision quel est le niveau de réponse immune nécessaire pour protéger ; donnée avec un intervalle de plusieurs mois, elle pourrait prendre valeur de rappel. En effet, si à court terme les vaccins non adjuvés et adjuvés donnent des résultats immunologiques similaires, on ignore encore si leur efficacité protectrice clinique est vraiment comparable et quelle sera la durée de la protection à moyen et long termes. De même, on ignore quel serait le degré de protection du vaccin en cas de glissement antigénique de la souche.   Qu’en est-il de la réponse immune dans des populations particulières ? C. W.-O. – Un essai est sur le point de débuter chez les femmes enceintes. Des essais sont en cours chez les enfants et chez les sujets de plus de 60 ans. Un essai débute chez les patients immunodéprimés HIV+ (femmes enceintes ; enfants de 4 ans).   A-t-on une idée des risques et des effets secondaires possibles ? C. W.-O. – À ce jour, pour les vaccins A/H1N1v inactivés, la tolérance est identique à celles des vaccins saisonniers non adjuvés, pour lesquels nous avons une longue et abondante expérience ; aucun effet indésirable sérieux n’a été rapporté. La seule contreindication est une allergie sévère (anaphylaxie) à l’oeuf pour les vaccins cultivés sur oeuf. Les vaccins contenant des squalènes sont quant à eux plus réactogènes, car plus immunogènes. Concernant la possibilité de survenue d’un syndrome de Guillain Barré, le rapport de pharmacovigilance 2009 de l’Afssaps montre que le risque post-grippe naturelle est 5 à 6 fois supérieur au risque post-vaccin. Par ailleurs, depuis 2004, pour les vaccins autorisés sur le marché européen, il y a obligation de prévoir un plan de gestion des risques, comprenant entre autres un plan de pharmacovigilance, décliné à l’échelle nationale.   Quel est l’intérêt de vacciner contre un virus qui n’a pas encore atteint son potentiel de dangerosité maximal (mutation) ? C. W.-O. – La pandémie grippale actuelle présente des risques d’extension et de sévérité. La vaccination, elle, peut prévenir des décès et des hospitalisations. Depuis mai 2009, des efforts considérables multidisciplinaires ont été fournis pour obtenir des vaccins pandémiques H1N1v de qualité similaire à celle des vaccins saisonniers et ayant fait la preuve de leur réponse immune (et de leur tolérance) post-dose 1. Reste à savoir les utiliser, à s’assurer de leur efficacité sur le terrain (vastes études européennes préparées) et de leur tolérance (plan de pharmacovigilance prêt). Il est très difficile à l’heure actuelle de savoir comment va évoluer la pandémie. Il est inhabituel de voir circuler du virus grippal début octobre avec cette intensité, avec actuellement une incidence de nouveaux cas 2 fois supérieure au seuil épidémique. Aux États-Unis, le nombre de syndromes grippaux persiste à s’élever, et il y a de fortes raisons de penser que cela va continuer à progresser. Par ailleurs, nous allons bientôt entrer en période d’épidémie hivernale à VRS, or la conjonction VRSgrippe augmente les risques respiratoires. Toutes ces raisons nous incitent à être, non pas alarmistes, mais vigilants.   La vaccination favorise-t-elle la mutation du virus actuel vers un variant plus dangereux ? C. W.-O. – Non. Si le virus doit muter, il mutera tout seul sans l’aide de la vaccination, car il a une très grande capacité spontanée à muter. Le H1N1v est plutôt stable depuis avril. Si on vaccine maintenant, on a une très bonne probabilité d’être efficace.   Peut-on pratiquer la vaccination contre la grippe saisonnière conjointement à la vaccination contre le H1N1 pandémique ? C. W.-O. – Essentiellement parce qu’on manque de données, il a été décidé en France de ne pas vacciner conjointement contre la grippe saisonnière et contre le virus pandémique. En cas d’effet indésirable, il serait très difficile de savoir quel vaccin est responsable. Ainsi, le délai entre le vaccin inactivé de la grippe saisonnière et le vaccin H1N1 pandémique adjuvé a été fixé à 3 semaines minimum. Aux États-Unis, en Suisse, il est possible de vacciner en même temps avec deux vaccins inactivés contre la grippe (saisonnier et pandémique) ; mais après un vaccin nasal vivant atténué, non disponible en Europe, un délai est requis avant de pratiquer un vaccin inactivé.   Le vaccin grippal saisonnier 2008-2009 protège-t-il, du moins partiellement, contre le virus A pandémique ? C. W.-O. – Il n’y a pas de réponse croisée entre les deux vaccins, saisonnier et pandémique. Rien ne dit que le H1N1v évincera la circulation des autres virus de la grippe. Ainsi, les médecins doivent continuer à vacciner, et ce le plus tôt possible, les groupes de populations tels qu’ils sont définis par les recommandations (autorités de santé, avril 2009) avec les vaccins inactivés habituels. Par ailleurs, il faut aussi penser à vacciner les professionnels de santé et à la stratégie de cocooning. Les vaccins contre la grippe saisonnière ne protègent pas contre le A(H1N1)v. En conclusion, les pandémies de grippe sont connues depuis plusieurs siècles. Contre la grippe pandémique A/H1N1 2009, les vaccins préparés représentent le moyen le plus efficace de prévention. Il est important dans ce contexte évolutif d’adapter aux réalités observées les différentes mesures anticipées par souci de réflexion et d’organisation. Elles avaient pour objectif d’être prêtes à affronter une crise sanitaire potentiellement grave. Leur application au quotidien est modulable en essayant de trouver et de garder la juste mesure.   * Avis du Haut Conseil de la santé publique du 9 octobre 2009.