Vitamine D, maladies auto-immunes et cancers

Sources de vitamine D Contrairement aux autres vitamines, la source majeure de vitamine D n'est pas alimentaire. La plupart des aliments sont pauvres en vitamine D, à l’exception des poissons gras de mer et des aliments enrichis(1). L'alimentation moyenne en France n'apporte en effet que 2 à 4 µg/j de vitamine D, soit 120 à 200 UI/j(2) (figure), alors que les besoins quotidiens des adultes sont estimés à 10 µg/j, soit 400 UI/j(3). Certains régimes, végétariens stricts ou macrobiotiques, peuvent même favoriser la survenue d’une carence en vitamine D. Les sources alimentaires principales sont les poissons gras de mer (saumons, etc.) et, à moindre niveau, certaines viandes et les œufs(3). La source majeure de vitamine D provient de sa synthèse dans les couches profondes de l’épiderme sous l’action des rayonnements ultraviolets (290-310 nm) qui transforme par un système de photolyse le 7-déhydrocholestérol (provitamine D) en prévitamine D. La prévitamine D à son tour s’isomérise spontanément en vitamine D3. La production de vitamine D3 est dépendante de la latitude, de la saison, de la pollution atmosphérique, de la pigmentation cutanée et de l’exposition à la lumière solaire (conditions météorologiques, port de vêtements couvrants, usage de crème solaire, etc.).       Figure. Comment couvrir les besoins en vitamine D par l’alimentation ?   Ces paramètres rendent souvent inefficaces le rayonnement solaire, d’où la nécessité d’enrichir les aliments en vitamine D et/ou de supplémenter les nourrissons et jeunes enfants par l’administration prophylactique de vitamine D, afin de prévenir la survenue d’une carence. Les réserves en vitamine D sont peu accessibles car elles sont localisées principalement dans le tissu adipeux, le foie et le muscle. Le statut en vitamine D est donc apprécié depuis plus de 30 ans et, de façon consensuelle, à partir des concentrations circulantes de 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D], forme de réserve de la vitamine D (durée de vie longue de 2 à 4 semaines). La forme hormonale de la vitamine D, le plus actif de ses métabolites, est doublement hydroxylée (au niveau du rein), la 1,25(OH)2D (durée de vie courte).     Nouvelles fonctions, exemple dans l’immunomodulation (cancers)   Vitamine D et maladies auto-immunes La 1,25(OH)2D, forme active de la vitamine D, a des effets immunomodulateurs in vitro et in vivo qui ont ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques et préventives des maladies autoimmunes et du rejet des allogreffes(4). L'administration de doses pharmacologiques de 1,25 (OH)2D, ou mieux de l'un de ses analogues moins hypercalcémiants, permet en effet de prolonger chez l'animal la survie d'hétérogreffes de peau, de cœur, d'ilôts de Langerhans, cutanées et cardiaques(5). Elle permet aussi de retarder chez l'animal le développement de maladies auto-immunes, telles que le diabète de type 2, le lupus, l'encéphalite allergique et la glomérulonéphrite expérimentale(4). Des études d’associations ont également mis en évidence des corrélations entre niveaux de 25(OH)D et incidence/gravité de maladies auto-immunes comme le diabète de type 1(1), l’asthme(6), le psoriasis, la sclérose en plaques, le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, l’encéphalite allergique, ou encore des maladies intestinales inflammatoires(7).   Actions immunomodulatrices Les actions immunomodulatrices de la 1,25(OH)2D intéressent les cellules de la lignée monocytes-macrophages comme celles des lignées lymphocytaires(8). Cette vitamine augmente l'adhérence et la différenciation des monocytes-macrophages. Elle stimule les activités de cytotoxicité, de phagocytose, de mycobactéricidie de ces cellules, ainsi que leur production de radicaux libres H2O2. Elle protège en outre ces cellules des altérations induites par le choc thermique en augmentant leur production de protéines de choc thermique. Ces effets permettent d'expliquer la moindre résistance aux infections observées chez les animaux et les patients carencés en vitamine D. De plus, la 1,25(OH)2D module la capacité des monocytes-macrophages à synthétiser les facteurs locaux de régulation des fonctions lymphocytaires. Elle module enfin, directement ou en association avec le gamma-interféron, l'expression des antigènes CMH de classe II par les monocytes-macrophages et leur capacité à activer les cellules T reconnaissant ces antigènes(4). La 1,25(OH)2D a également des effets suggérant un rôle immunosuppresseur. Elle diminue la capacité des monocytes/macrophages à activer les cellules T. Cette action nécessite la présence d’IL-4 et résulte d’au moins quatre effets connus : – elle inhibe la différenciation et la maturation des cellules dendritiques, d’origine monocytaire, en cellules présentatrices d’antigènes ; – elle augmente l’apoptose spontanée des cellules matures ; – elle diminue l’expression par ces cellules des molécules HLA de classe II et celle de la protéine B7-2, un co-stimulateur de la reconnaissance des complexes majeurs d’histocompatibilité par les lymphocytes T ; – elle diminue enfin la sécrétion d’IL-12 par les cellules présentatrices d’antigènes, une cytokine activant les lymphocytes Th1(10). Ces effets aboutissent au recrutement de lymphocytes T moins répondeurs, moins spécifiques et secrétant moins de gamma-interféron. La 1,25(OH)2D agit aussi directement sur les cellules lymphocytaires en diminuant à la fois la production d'immunoglobulines par les lymphocytes B, la prolifération lymphocytaire T de phénotype CD4+ et CD8+, ainsi que la production et la fonction cytotoxique des cellules tueuses. Vitamine D et cancers La mise en évidence d’effets de la vitamine D sur le système immunitaire et la différenciation cellulaire suggère que cette vitamine peut jouer un rôle préventif non négligeable dans la survenue d’affections cancéreuses. En effet, la 1,25(OH)2D3 et certains de ses analogues exercent de nombreux effets antiprolifératifs in vitro qui se traduisent in vivo chez l’animal par un prolongement d'environ 30 % de la durée de survie et d’un triplement du taux de cette survie chez les souris ayant une leucémie myéloïde. Ils diminuent également de 20 à 90 % le volume des tumeurs du sein, du côlon, de mélanomes et d'ostéosarcomes, et d'environ 50 % leur fréquence de survenue chez les rongeurs(1). Plusieurs enquêtes épidémiologiques ont analysé les associations possibles entre les niveaux circulants de 25(OH)D et le risque de développer un cancer(10). Bien que les résultats soient loin d’être concordants, la possibilité d’une association entre le statut vitaminique D et le cancer du sein ou le cancer colorectal ne peut être écartée (Cui, 2006 ; Davis, 2007). Cependant, le seuil de 25(OH)D au-delà duquel le risque de cancer diminue, varie d’une étude à l’autre : 32 ng/ml, soit 80 nmol/l pour le risque de survenue de cancer, quel qu’en soit le type ; 23 ng/ml, soit 58,4 nmol/l, ou 32 ng/ml, soit 80 nmol/l pour le risque de cancer colorectal ; 52 ng/ml, soit 130 nmol/l, pour le risque de cancer du sein. Ces estimations sont tirées de résultats d’études d’intervention, le plus souvent chez des femmes ménopausées, dont l’objectif principal était d’étudier l’impact de cet apport sur le risque de fracture.   En pratique, on retiendra En résumé, la 1,25(OH)2D joue un rôle immunomodulateur complexe associant : une activation des systèmes non spécifiques de défense immunitaire, en favorisant la différenciation et les activités cytotoxiques des monocytesmacrophages ; et une inhibition des systèmes de défense immunitaire antigènes spécifiques, en diminuant la fonction de présentation des antigènes des monocytes, en modulant la prolifération et les activités des lymphocytes T et B, et en favorisant le maintien ou la restauration de la fonction immunosuppressive des lymphocytes. Ces actions permettent d'expliquer les effets préventifs de la 1,25(OH)2D sur le développement des maladies auto immunes ou le rejet des hétérogreffes chez l'animal. La synthèse d'analogues ayant les mêmes activités immunomodulatrices que la 1,25(OH)2D, tout en étant moins hypercalcémiants, ouvre des perspectives intéressantes pour cette prévention en clinique humaine (Van Etten, 2005). La question débattue, ces derniers temps, porte sur les niveaux de vitamine D à recommander. En effet, les niveaux de vitamine D (forme circulante : la 25(OH)D) nécessaires pour observer ce rôle protecteur sont beaucoup plus élevés que ceux pour maintenir une santé osseuse optimale. Il faudrait largement augmenter les supplémentations. Mais quels sont les risques (hypercalcémie ou autre), à quel âge doit-on supplémenter et à quelle dose ? Ces questions restent ouvertes.