Petit poids de naissance et syndrome métabolique à l’âge adulte

Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses données épidémiologiques ont démontré l’association inverse entre le poids de naissance et la survenue à l’âge adulte des troubles du métabolisme et d’événements cardiovasculaires.   Définition du petit poids de naissance et du retard de croissance intra-utérin La définition du petit poids de naissance n’est pas toujours bien établie. Idéalement, le poids de naissance doit être rapporté à l’âge gestationnel. Les mensurations du poids, de la taille et du périmètre crânien doivent être réalisées à la naissance. Enfin, on se réfère à des courbes établies dans la population adéquate. On parle de petit poids pour l’âge gestationnel, lorsque le poids ou la taille de naissance ou les deux sont en dessous du 3e percentile ou si ces valeurs sont à moins de deux déviations standard de la distribution de la population de référence. Le terme de « retard de croissance intra-utérin » (RCIU) est parfois utilisé. Il fait normalement référence à une modification de la croissance foetale authentifiée par au moins deux échographies. Ainsi, les enfants ayant subi un RCIU sont susceptibles de devenir des petits poids de naissance pour l’âge gestationnel.   Poids de naissance et mortalité cardiovasculaire D.J. Barker a été le premier à décrire l’influence d’une croissance foetale altérée sur le risque cardiovasculaire. En 1989, il a publié dans The Lancet des données de mortalité par coronaropathie. Il s’agit de 5 654 hommes nés entre 1911 et 1930 et vivant dans six districts d’Hertfordshire en Angleterre, pour lesquels le poids de naissance était connu. Les hommes nés avec le poids le plus faible et qui à 1 an restaient maigres ont le risque le plus élevé de décéder d’infarctus du myocarde. À la suite de cette publication, de nombreuses études épidémiologiques sont venues confirmer ces résultats. Ces études ont inclus un ensemble de sujets issus de populations très variées (Europe, Amérique du Nord, Australie, Inde, Chine, etc.). Très vite, les différents items du syndrome métabolique ont été associés au petit poids de naissance.   Définition du syndrome métabolique Il en existe plusieurs, qui ont varié dans le temps et selon les organismes de santé ou les pays (définition de l’OMS de 1998 ; de l’EGIR [European Group for the study of Insulin Resistance] en 1999 ; du NCEP-ATP III [National Cholesterol Education/Program-Adult Treatment Panel III] en 2001 et 2005 ; ou de l’IDF [International Diabetes Federation] en 2005), mais il y a consensus pour parler de « syndrome métabolique » devant l’association d’au moins trois des facteurs suivants chez la même personne : – hypertension (pression artérielle > 130/85 mmHg) ou prise d’un traitement antihypertenseur ; – hypercholestérolémie avec taux de HDL-cholestérol < 1,04 mmol/l pour les hommes, < 1,29 mmol/l pour les femmes ; – hypertriglycéridémie avec taux > 1,69 mmol/l ; – excès de poids, surtout s’il s’agit d’une répartition abdominale des graisses (tour de taille > 102 cm pour les hommes, > 88 cm pour les femmes) ; – glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol/l ; – taux d’insuline anormalement élevé.   Effet du poids de naissance sur la pression artérielle De nombreuses études épidémiologiques confirment la relation inverse entre le poids de naissance et la pression artérielle. Notre groupe étudie une cohorte française de 1 600 sujets, nés à l’hôpital de Haguenau entre 1971 et 1985, et issus d’un registre établi à la maternité permettant l’accès aux données de naissance. Une analyse, réalisée quand les sujets avaient 22 ans, retrouve une hausse des chiffres tensionnels systoliques chez les sujets nés de petit poids, après ajustement sur la taille à l’âge adulte. Les études familiales et chez les jumeaux mono- et dizygotes apportent aussi des arguments forts pour valider l’hypothèse du rôle de l’environnement intra-utérin dans le développement à l’âge adulte d’une hypertension. Ainsi, les données du registre suédois des jumeaux confirment l’association entre poids de naissance et HTA. Pour une diminution de 500 g du poids de naissance, le risque d’HTA est de 1,34 (IC 95 % : 1,07-1,67) pour les paires de ju-meaux dizygotes et de 1,74 (IC 95 % : 1,13- 2,20) pour les monozygotes. Les données d’une autre étude suédoise, concernant cette fois 331 089 familles, confirment au sein des fratries, le lien entre poids de naissance et HTA, après prise en compte des facteurs confondants tels que le niveau socio-économique et le mode de vie.   Lien entre poids de naissance et dyslipidémie Les données de la littérature sont mitigées et ne montrent pas une association forte entre profil lipidique et petit poids. Les études sont assez hétérogènes, notamment en raison d’autres facteurs confondants (génétiques, ethniques, etc.) difficiles à prendre en compte. Une métaanalyse, publiée en 2003 et reprenant les données publiées à la fois chez l’enfant et l’adulte, montre une relation très modeste.   Poids de naissance et composition corporelle Le petit poids de naissance s’associe dans 80 % des cas à un rattrapage pondéral précoce, qui survient dans les deux premières années de la vie. Chez l’enfant, ce rattrapage en poids a été largement étudié. Il concerne avant tout un gain en tissu adipeux qui semble très lié aux anomalies métaboliques décrites en rapport avec le petit poids de naissance. Cependant, à l’âge adulte, audelà de la période de rattrapage, il persiste des anomalies de la composition corporelle chez les sujets nés de petit poids. Notre équipe a montré que les sujets avec un petit poids de naissance ont une progression plus importante de l’IMC à l’âge adulte qui s’accompagne d’un gain en masse grasse plus marqué, avec une répartition des graisses plutôt abdominale (augmentation du tour de taille) (figure 1). Par ailleurs, ces sujets progressent en parallèle plus vite vers l’obésité. Figure 1. Évolution de la composition corporelle chez les sujets avec un petit poids de naissance.  Ainsi, à l’âge adulte, les modifications corporelles concernent avant tout la masse grasse et sa répartition. Il est d’ailleurs à noter que, à l’âge adulte, les sujets avec un petit poids de naissance conservent un poids et une taille inférieurs aux sujets nés de poids normal, avec un IMC qui reste identique.   Poids de naissance et troubles métaboliques glucidiques Il est aussi bien établi qu’il existe un lien entre le poids de naissance et l’insulinorésistance, voire le développement d’un diabète de type 2. Dans notre cohorte de jeunes adultes sélectionnés en deux groupes selon leurs caractéristiques de naissance (petit poids, nés avec un poids inférieur au 10e percentile et témoins nés avec un poids entre le 25 et 75e percentile), il existe une insulinorésistance plus marquée dans le groupe de petit poids de naissance. Chez les sujets nés avec un petit poids, les individus les plus maigres à la naissance et qui ont l’IMC le plus important à l’âge adulte sont les plus susceptibles de développer des anomalies du métabolisme glucidique.   Poids de naissance et syndrome métabolique D.J. Barker a aussi été le premier à associer petit poids de naissance et syndrome métabolique. Depuis, d’autres cohortes ont confirmé ces données. Dans la cohorte française de Haguenau, le fait d’avoir été soumis à un environnement foetal délétère entraîne une multiplication par 2 du risque de développer un syndrome métabolique à l’âge adulte (OR = 1,93 [1,01-3,68] ; p = 0,04). Comme pour les différents composants du syndrome métabolique détaillés plus haut, il existe une interaction entre le gain de poids à l’âge adulte et le poids de naissance vis-à-vis du risque de développer un syndrome métabolique : les sujets les plus maigres à la naissance et ayant l’IMC le plus élevé à l’âge adulte seront les plus à risque de développer un syndrome métabolique. Figure 2. Progression du syndrome métabolique (SM) et variation en IMC. PPN : petit poids de naissance.    Dans notre cohorte de Haguenau, nous avons pris en compte ce phénomène dans l’analyse statistique des données et, après ajustement sur le gain pondéral, l’effet du poids de naissance reste significatif pour un sur-risque de développer un syndrome métabolique (figure 2). Cela suggère un effet « indépendant » du petit poids de naissance et aussi des anomalies non seulement quantitatives mais aussi qualitatives du tissu adipeux chez les sujets de petit poids de naissance (figure 3).   Figure 3. Syndrome métabolique et petit poids de naissance.    Hypothèses physiopathologiques Les mécanismes physiopathologiques expliquant ces associations ne sont pour le moment qu’hypothétiques. ● La théorie la plus ancienne est celle du génotype d’épargne proposée par Neel en 1962, pour expliquer « l’épidémie » de diabète de type 2 dans les pays industrialisés. Elle part du principe que certains gènes permettent la survie durant des périodes de disettes et de famines, mais deviennent délétères quand l’organisme est placé dans un environnement avec apport nutritionnel normal, voire pléthorique. Un parallèle peut être établi avec le petit poids de naissance, si on le considère comme marqueur d’une carence nutritionnel in utero. Cette hypothèse reste pour le moment peu démontrée, car peu de gènes ont été associés à ces données. ● La deuxième hypothèse est celle du phénotype d’épargne ou de programmation foetale (Barker). Il s’agirait-là d’une adaptation des organes du foetus soumis à la restriction in utero, qui deviendrait délétère une fois le foetus soumis à un environnement plus favorable. Pour préserver certaines fonctions, des organes comme le cerveau, seraient privilégiés au détriment d’autres comme le rein, le foie et le pancréas. ● La théorie du developmental mismatch, regroupe les deux hypothèses précédentes. Il y aurait des modifications épigénétiques durant la vie foetale quand l’environnement n’est pas adéquat. Puis, après la naissance, en fonction de l’environnement proposé, il peut y avoir inadéquation entre ces modifications et cet environnement conduisant au risque cardiovasculaire. ● L’hypothèse du rattrapage pondéral a été proposée par Ciafarini en 1999. On sait que le gain rapide en poids, qui survient dans les deux premières années de la vie des enfants nés de petits poids, concerne surtout le tissu adipeux. On sait aussi que ce rattrapage est à l’origine de l’augmentation du risque cardiovasculaire. Il est possible que les anomalies que nous venons de décrire passent par cette modification précoce de la composition corporelle des enfants de petits poids pour l’âge gestationnel.