L’accouchement par césarienne influe-t-il sur le caractère allergique de l’enfant ?

Au cours des dernières décennies, on a observé une augmentation du nombre des enfants nés par césarienne, très nettement supérieur au chiffre de 15 % admis par la WHO (World Health Organization)(1). Cet accroissement a surtout été observé dans les pays développés. Au Royaume-Uni, le pourcentage de césariennes est passé de 12,5 % (en 1990) à 18,3 % (en 1999), soit une augmentation de 46,4 %, tandis que la proportion d’accouchements par voie basse a diminué de 45 % après la réalisation d’une première césarienne(2). Le pourcentage d’augmentation des césariennes peut aller jusqu’à 50,9 % à Chypre toujours pour les enfants uniques(in 1). Au cours des 30 dernières an nées, une véritable épidémie d’allergies a été observée bien documentée par l’étude ISAAC. Il est très tentant de relier l’augmentation considérable du nombre des enfants nés par césarienne et l’explosion de la fréquence des allergies, et d’y voir une relation de cause à effet, certaines études fournissant des chiffres impressionnants, la plus significative étant pour l’asthme (OR : 3,23 ; IC 95 % : 1,53-6,60), tout en ne montrant pas de relation nette avec les autres symptômes d’atopie (rhume des foins, dermatite atopique, allergies alimentaires)(3).   Principales données de la littérature   Données bibliographiques Lors d’interventions contradictoires, les auteurs possèdent les mêmes références bibliographiques. Les requêtes sur PubMed effectuées avec différents vocables donnent les résultats suivants : « caesarean section and allergy » (380 articles entre 1951 et 2014), « caesarean section and asthma » (218 articles entre 1967 et 2015), « caesarean section asthma and food allergy » (18 articles entre 1990 et 2015), « caesarean section and atopy » (18 articles entre 1990 et 2014), « caesarean section and allergic rhinitis » (14 articles entre 2002 et 2015). Ainsi, les relations éventuelles entre la césarienne et l’asthme (ou le wheezing) ont été beaucoup plus étudiées que celles avec le la rhinite allergique ou les allergies alimentaires. Il faut souligner la difficulté de réalisation et d’interprétation de ces études car la césarienne n’est que l’un des multiples événements de l’environnement périnatal susceptibles de favoriser l’apparition ultérieure d’allergies diverses(in 4). Études observationnelles : la césarienne, facteur favorisant du wheezing et de l’asthme ? Des études observationnelles montrent que l’accouchement par césarienne augmente le risque d’asthme et, à un moindre degré, celui de certaines allergies. • En 2012, à Chypre, une étude transversale de O. Kolokotroni et coll.(1), basée sur les questionnaires de l’étude ISAAC portant sur 2 216 enfants âgés de 8 ans, a montré que les enfants nés par césarienne avaient un risque plus élevé d’asthme (OR : 1,36 ; IC 95 % : 1,07-1,71), de wheezing (OR : 1,41 ; IC 95 % : 1,09-1,83) et de sensibilisations documentées par des PT positifs (OR : 1,67 ; IC 95 % : 1,08-2,60). • En 2008, M.C. Tollanes et coll.(5) ont suivi la cohorte de 1 756 700 enfants uniques du registre norvégien (1967-1998) jusqu’à l’âge de 18 ans dans le but de savoir si la césarienne avait une influence sur le risque pour l’enfant de développer un asthme modéré à sévère. L’incidence cumulée de l’asthme a été de 4 ‰, mesurée par le Hazard ratio (HR), risque de développer un asthme modéré à sévère, qui était plus élevé de 52 % pour les enfants nés par césarienne que par voie basse (HR : 1,52 ; IC 95 % : 1,42-1,62). Les auteurs concluaient que le risque d’asthme n’était pas important. Cependant, ils remarquaient déjà qu’entre 1988 et 1998, pour les césariennes effectuées en urgence, ce risque était plus élevé que pour les césariennes programmées : + 42 % en 1988 (HR : 1,42 ; IC 95 % : 1,25-1,61) et + 59 % en 1998 (HR : 1,42 ; IC 95 % : 1,25-1,61). • Une étude récente, publiée en 2015 par I. Brüske et coll.(6), a cherché à savoir si le mode de délivrance avait un impact sur la fonction respiratoire de 1 850 enfants asthmatiques à l’âge de 15 ans. Les divers paramètres d’EFR n’étaient pas différents chez les enfants asthmatiques nés par césarienne comparés à ceux nés par voie basse. D’ailleurs, dans cette étude rétrospective, le risque d’asthme n’a pas été augmenté chez les enfants nés par césarienne, l’OR étant même < 1 (OR a : 0,97 [IC 95 % : 0,57-1,33]) ! • A.M.B. Menezes et coll.(7) ont effectué deux études de cohorte à Pelotas (340 000 habitants), au Brésil. Les cohortes de 1993 (5 249 enfants) et de 2004 (4 288 enfants) ont été étudiées à l’aide du questionnaire ISAAC (questions posées aux mères lorsque les enfants avaient 4 ans, puis posées directement aux participants des deux cohortes à 11 et 15 ans). Les détails du mode de délivrance étaient inscrits sur les registres cliniques. Malgré une fréquence accrue des césariennes entre 1993 (30,5 %) et 2004 (45 %) soit une augmentation de + 47,5 %, il n’existait aucune différence entre la prévalence du wheezing aux âges étudiés et le mode de délivrance (OR et p non significatifs entre 0,18 et 0,97)(7). Seule petite différence, le risque de wheezing persistant était un peu plus élevé chez les filles (OR : 1,25 [IC 95 % : 0,90-1,74]) que chez les garçons nés par césarienne (OR : 0,78 [IC 95 % : 0,53-1,14]). Les auteurs soulignaient l’hétérogénéité de leurs résultats, écrivant : « par exemple, quelquefois l’OR du wheezing permanent était > 1, indiquant un risque accru mais dans d’autres cas, il était < 1, indiquant un risque diminué »(7), ce qui, selon eux, peut suggérer que l’association entre le wheezing permanent et le mode de délivrance n’est pas clair au Brésil. Métaanalyse de S. Thavagnanam et coll. Les études observationnelles, prospectives ou rétrospectives, n’étant pas suffisantes pour apporter des preuves tangibles, il fallait se baser, comme toujours en matière d’EBM, sur des métaanalyses. • En 2008, S. Thavagnanam et coll.(8) ont réuni 22 études pour effectuer une métaanalyse sur le risque d’asthme. Elles provenaient des États-Unis (n = 5), du Royaume-Uni (n = 5), de Suède (n = 2), de Finlande (n = 2), des Pays-Bas (n = 2) et de divers autres pays : Allemagne, Belgique, Italie, Iraq (n = 1). La majorité (n = 17) était des études de cohorte, les autres des études cas-témoins (n = 5). Les protocoles étaient variables, ainsi que les pages d’appréciation des résultats (de 3 à 18, et même 28 ans). • Résultat principal : l’OR était globalement de 1,22 (IC 95 % : 1,14-1,29). Pour les études pédiatriques, il était de 1,20 (IC 95 % : 1,14-1,28) (figure). Reconnaissant l’hétérogénéité significative des études analysées, la conclusion des auteurs était la suivante : « cette métaanalyse montre que le risque d’asthme est statistiquement significatif (p < 0,001) après césarienne, estimé à 20 % de majoration(8) ». Figure. Métaanalyse de S. Thavagnanam et coll.(8). • Dans l’éditorial qui accompagne cette métaanalyse, M. Adams et I. Doull(9) soulignaient que le risque d’asthme induit par la césarienne est faible, n’expliquant qu’une faible partie de l’épidémie des allergies. Ils ajoutaient que « l’absence d’évidence et le manque d’association avec les autres phénotypes de l’allergie n’est pas en faveur de l’hypothèse hygiéniste »(9). • Dans l’éditorial qui accompagnait l’étude de A.M.B. Menezes et coll.(7), P. Bager et coll.(10) écrivaient : « en résumé, l’impact possible de la césarienne sur le poids global du wheezing, de l’asthme, de l’allergie et des maladies intestinales apparaît négligeable au niveau de l’ensemble de la population. De plus, la relation de cause à effet reste controversée »(10).   Effets sur les autres symptômes d’atopie Les études et la métaanalyse disponibles dans la littérature traitent très majoritairement du wheezing et de l’asthme, et très peu de la rhinite allergique, de la dermatite atopique et des allergies alimentaires. Certes, ce sont des manifestations de l’atopie mais le wheezing et l’asthme ne sont pas toujours des maladies allergiques IgE-dépendantes, loin s’en faut, surtout lorsque les évaluations sont tardives après l’adolescence, à 18 et même 28 ans(in 8). Césarienne et rhinite allergique Dans une étude datant de 2003, P. Bager et coll.(11) rapportaient un OR de 1,16 (IC 95 % : 0,901,49) pour la césarienne et de 1,06 (IC 95 % : 0,85-1,32) pour les autres modes de délivrance compliqués par rapport à l’accouchement par voie basse. D’autres auteurs trouvent un petit risque comparable pour la rhinite allergique(12) mais pas pour la dermatite atopique. Pour M. Pistiner et coll.(13), le risque de rhinite allergique serait présent si les enfants ont des antécédents familiaux allergiques mais, dans cette étude, le risque d’asthme n’était pas influencé par la césarienne. Il n’y a pas suffisamment d’études sur les rhinites allergiques pour qu’une métaanalyse soit possible. Allergies alimentaires En 2013 l’étude de K. Pyrhönen et coll.(14) a porté sur 4 779 enfants de moins de 4 ans nés entre avril 2001 et mars 2005. La comparaison entre césarienne et accouchement par voie basse donnait les OR a (odds ratio ajustés) suivants : PT positifs pour les aliments (OR a : 1,14 [IC 95% : 0,79-1,65]), PT positifs pour les animaux (OR a : 0,94 [IC 95 % : 0,46-1,92]), PT positifs pour le pollen (OR a : 1,19 [IC 95 % : 0,87-1,63]), PT positifs pour un allergène quelconque (OR a : 1,19 [IC 95 % : 0,87-1,63]). Dans cette étude, des OR a peu concluants étaient également trouvés pour la prévalence des allergies diagnostiquées par un médecin : allergies alimentaires (OR a : 1,15 [IC 95 % : 0,801,63]), allergies polliniques (OR a : 1,00 [IC 95 % : 0,75-1,31]), dermatite atopique (OR a : 0,96 [IC 95 % : 0,53-1,65]), allergie à un allergène quelconque (OR a : 1,08 [IC 95 % : 0,85-1,38])(14). La conclusion de K. Pyrhönen et coll.(14) était la suivante : « il n’existe pas de preuves suffisantes pour établir un lien entre césarienne et manifestations allergique » (IgE-dépendantes). Des résultats comparables ont été observés par A.M. Nathan et coll.(15) en Malaisie : pas d’association avec des PT positifs, des IgE élevées, ni même un asthme. Toutefois, une étude récente de G. Wiegenka et coll.(16) indique que les enfants nés pas voie basse ont un risque plus faible d’eczéma (OR a : 0,77 [IC 95 % : 0,56-1,05]), mais cette différence n’est pas significative selon les auteurs. En revanche, la différence était plus forte dans le sous-groupe d’enfants nés par voie basse dont les mères n’avaient pas reçu d’antibiotiques par voie générale par rapport à ceux nés par voie basse dont les mères avaient pris des antibiotiques par voie générale ou des antifungiques vaginaux. Par ailleurs, il n’y avait pas d’impact du mode de délivrance sur la concentration des IgE(16).   Métaanalyse de C. Almqvist et de A.S. Oberg C’est alors qu’une étude sur les jumeaux semble écarter un rôle délétère de la césarienne. C. Almqvist et A.S. Oberg(17) ont eu l’idée d’utiliser l’important registre des jumeaux, au nombre de 87 500. Parmi eux, 20 493 avaient eu un mode de délivrance différent (vaginal puis par césarienne), 1 005 n’étaient pas con cordants pour l’utilisation de médicaments antiasthmatiques et 240 étaient discordants pour le diagnostic d’asthme. Chez les enfants nés par césarienne, l’étude des cohortes montrait un risque accru d’avoir besoin de médicaments antiasthmatiques (OR a : 1,13 [IC 95 % : 1,04-1,24]) et d’être diagnostiqués comme asthmatiques (OR a : 1,10 [IC 95 % : 1,03-1,18]). On notera toutefois que ces OR étaient faiblement significatifs. D’ailleurs, après avoir séparé les enfants nés par césarienne en urgence et nés par césarienne programmée, le risque de prendre un traitement antiasthmatique ne persistait que dans le premier groupe (OR a : 1,24 [IC 95 % : 0,99-1,60]), mais son degré de signification statistique était à la limite alors qu’il disparaissait dans le second cas (OR a : 0,82 [IC 95 % : 0,64-1,09])(17). Il en était de même pour le risque d’être diagnostiqué comme asthmatique(16). Après la prise en compte de l’effet fratrie toute différence disparaissait(17). Il faut remarquer que le risque plus élevé pour les césariennes effectuées en urgence par rapport aux césariennes programmées avait déjà été signalé(5).   Conclusions : pour ou contre ? Les principales données de la littérature sont ce qu’elles sont, rapportées ci-dessus de façon fidèle. Globalement, la métaanalyse de S. Thavagnanam et coll.(8) donne une augmentation du risque d’asthme de 20 % chez les enfants nés par césarienne. Les effets sur les allergies alimentaires, les allergies et sensibilisations aux animaux et aux pollens, la dermatite atopique sont peu probants de l’avis des auteurs qui ont signé toutes ces publications. S’agissant des résultats statistiques, le lecteur n’aura pas manqué de constater que les odds ratio (ou les hazard ratio) sont le plus souvent modérément positifs. D’ailleurs, les auteurs des études indiquent souvent en conclusion cette limitation. M. Adams et I. Doull trouvent que le risque d’asthme induit par la césarienne est faible, n’expliquant qu’une faible partie de l’épidémie des allergies : « l’absence d’évidence et le manque d’association avec les autres phénotypes de l’allergie n’est pas en faveur de l’hypothèse hygiéniste »(9). À propos de l’étude de A.M.B. Menezes et coll.(7), P. Bager et coll.(10) écrivent : « en résumé, l’impact possible de la césarienne sur le poids global du wheezing, de l’asthme, de l’allergie et des maladies intestinales apparaît négligeable au niveau de l’ensemble de la population. De plus, la relation de cause à effet reste controversées ». À propos des réactions allergiques, K. Pyrhönen et coll.(14) concluent : « il n’existe pas de preuves suffisantes pour établir un lien entre césarienne et manifestations allergique ». Certes, les critères de Hill pour les interprétations statistiques indiquent que l’association doit être : 1) forte (par exemple, l’incidence de l’asthme et des allergies doit être supérieure chez les individus nés par césarienne par rapport aux autres) ; 2) constante (dans tous les lieux et toutes les époques) ; 3) spécifique (une cause doit être associée spécifiquement à un phénomène de santé) ; 4) temporellement plausible (l’exposition doit précéder le phénomène de santé), 5) biologiquement plausible ; 6) cohérente avec les connaissances ; 7) analogue à une autre association connue (raisonnement par analogie). Si les critères n°1 (association pas très forte cependant), n°4, n°5, n°6 (en accord avec l’hypothèse hygiéniste, mais est-ce un dogme intangible ?) et n°7 sont réunis, d’autres font défaut : critère n°2 (les résultats césarienne versus délivrance par voie basse ne sont pas constants dans tous les lieux et à toutes les époques) ; critère n°5 (il n’ y a pas de relation dose-effet) ; critère n°8 (les arguments expérimentaux évalués par un essai clinique randomisé manquent). Il est évidemment impossible d’expliquer l’épidémie d’allergies observée au cours des 20-30 dernières années par l’augmentation considérable du nombre des césariennes qui atteint 50 % et dépasse souvent ce seuil. En revanche, compte tenu du nombre de facteurs qui interviennent pour expliquer l’hypothèse hygiéniste de l’allergie(18), l’excès de 20 % de symptômes d’atopie chez les enfants nés par césarienne, bien que modéré, reste très plausible, même s’il a surtout été observé pour le wheezing et l’asthme, et non (ou peu) pour la rhinite allergique, la dermatite atopique et surtout les allergies alimentaires. Dans une revue critique exposée au CFA 2015 « Le microbiome et la régulation des réponses allergiques dans l’intestin », S. Hazebrouck et coll.(19) rappellaient les différentes explications de cette hypothèse : modifications du régime alimentaire ; meilleure conservation des aliments ; diminution de la taille moyenne des familles ; exposition aux polluants ; utilisation accrue des antibiotiques ; amélioration de l’hygiène ; tabagisme ; stress néonatal et maternel, etc. Tous ces facteurs ont contribué à diminuer notre exposition externe aux microbes et, par conséquent, nous sommes surtout confrontés à des bactéries internes, situées principalement dans notre tube digestif. Un fait surprenant nous est appris par l’auteur : « le tube digestif abrite 1014 bactéries, soit dix fois plus que le nombre de cellules présentes dans le corps humain »(19). Les modifications du microbiome digestif devraient avoir un rôle facilitateur davantage pour les allergies alimentaires IgE-dépendantes que pour le wheezinget l’asthme par le biais de modifications épigénétiques(20). Or, alors que les études sur l’asthme sont très nombreuses, celles traitant le rôle de la césarienne sur l’allergie alimentaire restent très parcellaires. À notre connaissance, une seule étude clinique a abordé la question entre l’exposition microbienne et l’allergie alimentaire(21). Parmi 46 études identifiées, 28 (60,9 %) étaient prospectives et 13 (28,3 %) basées sur des TPO. Une délivrance par césarienne a été identifiée dans 13 études, au cours desquelles une seule avait bénéficié d’un TPO et deux d’une étude des sensibilisations alimentaires. Autant dire que cette étude ne permet de tirer aucune conclusion valable(21). La seule étude probante est celle de C. Almqvist et A.S. Oberg(17) qui montre une différence de risque d’asthme entre les enfants nés par césarienne en urgence et ceux nés par césarienne programmée. Rappelons que le risque accru de prendre un traitement antiasthmatique ne persistait que chez les premiers (OR a : 1,24 [IC 95 % : 0,99-1,60]) et disparaissait chez les seconds (OR a : 0,82 [IC 95 % : 0,641,09])(17). Il en était de même pour le risque d’être diagnostiqué comme asthmatique(17). Il faut donc maintenant rechercher quels sont les facteurs de risque des césariennes pratiquées en urgence, le premier qui vient à l’esprit étant le stress maternel et néonatal, mais il n’est probablement pas le seul. Cette étude suggère que la césarienne est, au maximum, un facteur de risque relativement mineur, ce qui ne veut pas dire que l’environnement prénatal et néonatal n’est pas à risque pour la survenue de l’asthme et des allergies. Le rôle de la génétique (les antécédents familiaux d’allergie) n’est certainement pas à négliger. Le postulat hygiéniste selon lequel les enfants nés par césarienne n’entrant pas en contact avec la flore vaginale développeraient préférentiellement un profil Th2 ne doit pas être abandonné, mais il sort un peu ébranlé de ces études. La genèse de l’allergie est décidément un ensemble de phénomènes complexes. Affaire à suivre !