100 ans d’allergie alimentaire

Historique   Des origines au début du XXe siècle   Même si elle était rare, l’allergie alimentaire (AA) a toujours existé. En 1480, Thomas More raconte que Richard III développa une urticaire après avoir dégusté une coupe de fraises que les Lords lui avaient offertes avant son couronnement. Ouvrant sa chemise devant l’assistance, le roi montra sa poitrine couverte de boutons : une urticaire ! À cette époque, l’hypothèse la plus plausible était une tentative d’empoisonnement plutôt que celle d’une AA vraie IgE-dépendante ou d’une fausse AA par histamino-libération non spécifique… Cette dernière est a posteriori le diagnostic le plus plausible, puisque le roi avait mangé une coupe entière ! Plus tard, en Italie, Marcello Donati publia le premier cas probable d’AA à l’œuf chez un jeune comte qui avait un angio-œdème du visage chaque fois qu’il en consommait. Par la suite, la palette des aliments en cause se diversifia : crevettes, langouste, poisson, pomme, viandes, etc. Au début du XXe siècle, un pédiatre américain, Jérômer Glaser, publia un livre consacré aux allergies de l’enfant dans lequel il décrivait les régimes d’éviction dits « régimes tournants » utilisés à titre diagnostique(in 1).   L’histoire récente   Si jusqu’aux années 1970-1980, les trois principaux aliments responsables d’AA étaient le lait de vache, l’oeuf de poule et les fruits de mer, l’arachide avait commencé à faire parler d’elle aux États-Unis, pays fort consommateur de cacahuètes, avec les premières publications de Fries. En 1990, H.A. Sampson(2) publia un important éditorial dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology intitulé « Peanut anaphylaxis » qui coïncidait avec les observations personnelles que certains pédiatres français commençaient à faire(3). Sampson soulignait l’importance des tests de provocation orale (TPO) en double aveugle dans 3 centres américains et montrait que ces tests n’étaient pas sans dangers, indiquant qu’il fallait les réaliser lorsque l’histoire clinique n’était pas suffisamment convaincante. Dans leur expérience, l’AA à l’arachide était une allergie grave, puisque les TPO avaient été récusés chez près de 50 % des allergiques à l’arachide contre 4,2 % (pour l’œuf) et 5,3 % (pour le lait de vache)(2). C’est à cette époque que nous avons tous bénéficié du livre de Moneret-Vautrin et André(4), qui avait notamment le mérite de distinguer les allergies alimentaires vraies (IgE-dépendantes) des fausses AA dues à plusieurs mécanismes (histamino-libération non spécifique, surcharge en histamine, intolérances à la tyramine, aux benzoates, aux nitrites, etc.).   Épidémiologie actuelle   Actuellement, il existe près de 20 000 articles référencés sur PubMed. Leur nombre annuel évalué sur Food allergy est passé de moins de 30 (de 1945 à 1952) à 146 (en 1980), 295 (en 1985), 345 (en 1890), 376 (en 1995), 498 (en 2000), 766 (en 2005), 933 (en 2010) et 1142 (en 2012). La prévalence des AA est estimée à 3,2 % chez l’adulte et 4,7 % chez l’enfant en population générale. En France, 5 allergènes sont responsables de plus de 80 % des AA de l'enfant : œuf (52 %), arachide (34 %), lait de vache (12 %), moutarde (8 %) et poisson (7 %). Après l'âge de 3 ans, l'arachide est le premier allergène incriminé(5) (encadrés 1 et 2).       Une conception binaire trop simpliste     Un allergique, des symptômes, des allergènes…   Entre 1980 et 2000, la physiopathologie de l’AA était considérée comme binaire. Les deux acteurs étaient l’allergène et l’individu allergique à cet allergène, génétiquement prédisposé à développer des IgE sériques spécifiques (IgEs) contre lui-même. Plusieurs études montrèrent alors un lien entre certaines régions chromosomiques et des phénotypes de l’atopie : région 5q33 et asthme ; région 6p21.3 (HLA-D) et production d’IgE et d’IgG spécifiques ; région 14q11.2 et IgE spécifiques, etc.   … et des circonstances de survenue   La multiplicité des circonstances de survenue de l’AA a alors remis en question le caractère binaire de l’AA, car les possibilités d’exposition aux allergènes sont nombreuses (ingestion, inhalation, contact) faisant intervenir de multiples facteurs, facilitateurs ou non(in 6). En effet, les symptômes d’AA varient selon le mode de cuisson, la composition du repas, l’acidité gastrique, etc. À titre d’exemples, l’allergénicité de l’arachide bouillie (consommée ainsi dans plusieurs pays d’Asie) est moindre ; au contraire, le rôtissage augmente son pouvoir allergisant. Son allergénicité est également diminuée par un repas riche en graisses ou par l’adjonction de vinaigre qui augmente l’acidité gastrique, facilitant la destruction des allergènes. De nombreuses particules allergéniques volatiles peuvent également être inhalées et provoquer des symptômes, surtout respiratoires, chez les patients atteints d’AA par ingestion ou non. Parmi ces allergènes, on peut citer le poisson, les crustacés, l’arachide, la carotte, le kiwi, le céleri, etc. Les allergènes sont libérés à la manipulation (poissons, légumes), à l’épluchage (légumes, fruits) ou à la cuisson (poissons, lentilles). Au cours des voyages aériens, plusieurs cas d’anaphylaxie ont été décrits chez les allergiques à l’arachide (à seuil réactogène bas) qui avaient consommé des cacahuètes ou des noix exotiques, au point que ces aliments ont pratiquement disparu de l’offre des personnels de bord. Pour certains, l’inhalation de vapeurs de cuisson pourrait expliquer 10 % des sensibilisations alimentaires. Le contact avec des allergènes alimentaires et une peau lésée (eczéma) pourrait expliquer certaines sensibilisations (arachide). Les AA par procuration sont longtemps restées méconnues, en particulier le syndrome d’allergie induite par le baiser où une personne qui vient de consommer un aliment transmet l’allergène à une autre personne allergique en l’embrassant (lover’s kiss ou good night kiss). Les allergènes d’arachide peuvent aussi se transmettre dans des conditions que l’interrogatoire doit détecter, par exemple : transmission par des cartes à jouer ou par une console de jeux.   Le parcours de soin classique   Dans cette période (1980-2000), le diagnostic et le traitement de l’AA ont reposé sur le parcours suivant : – interrogatoire policier ; – prick-test (PT) ; – dosage unitaire des IgE ; – retour à l’interrogatoire en cas de résultats discordants ou surprenants ;  – confirmation par test de provocation oral (TPO) ; – éviction alimentaire ; – prescription d’une trousse comportant en particulier de l’adrénaline par injection intramusculaire (figures 1 et 2). Il faut éliminer une fausse AA par l’enquête alimentaire catégorielle (relevé des aliments, boissons, friandises) consommés pendant 1 semaine (schéma)(in 6). Cette enquête a pour but de repérer une relation chronologique entre la survenue de symptômes, l’ingestion d’aliments et la présence d’aliments masqués (lecture et décodage des étiquettes). À l’issue de ce bilan, le diagnostic et la gravité de l’AA dépendent de plusieurs éléments et de la présence ou non de facteurs de risque (encadré 3) : – âge (l’AA est 3 fois plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte) ; – nature de l’allergène ; – seuil réactogène bas ; – asthme associé ; – atopie (pollinose, réactions croisées entre pollens, fruits et légumes) ; – prise de médicaments (aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens), bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; – ingestion d’alcool (adolescent, adulte) ; – effort physique (à tout âge).   Figure 1. Un des premiers cas d'AA vu par l'auteur. Fille de 10 ans. Urticaire généralisée en consommant un bonbon. Quinze jours plus tard : anaphylaxie après avoir mangé un gâteau "papou". Le bonbon et le gâteau contenaient de la noisette. RAST de grade 3 isolément positif à la noisette.   Figure 2. Enfant allergique à l'arachide. Le prick-test (PT) avec l'aliment frais est fortement positif (en bas) par comparaison avec l'extrait commercial (en haut). Les PT aux aliments doivent être effectués de préférence avec l'aliment frais.     Confirmation de l’allergie alimentaire   L’augmentation considérable de la fréquence des AA a nécessité la codification des procédures de diagnostic et la recherche de nouveaux marqueurs prédictifs du diagnostic et, éventuellement, de gravité.     Codification des tests de provocation orale (TPO)   Les tests de provocation orale (TPO) doivent être réalisés dans des structures de type hospitalier disposant d’un personnel médical et paramédical spécialisé dans la prise en charge des AA(7,8). Les conditions indispensables sont : – la mise en place d’une voie veineuse ; – la disponibilité immédiate des traitements d’une anaphylaxie (adrénaline, oxygène, solutés de remplissage, etc.) ; – la proximité d’une unité de réanimation. Les doses d’allergène sont données selon une progression dépendante des symptômes cliniques, de l’allergène et de l’âge. Les TPO sont réalisés de façon ouverte (le plus souvent), parfois en simple ou en double insu. Le TPO permet de porter le diagnostic avec certitude ou de l’écarter. Pour le lait, l’œuf, le poisson et l’arachide, le TPO est le plus souvent effectué lorsque les IgEs sont inférieures aux valeurs seuils. Pour les autres aliments, il est indispensable sans lien avec la valeur des IgE. Le TPO sert aussi à déterminer la dose minimale qui provoque les symptômes ou la dose réactogène qui, lorsqu’elle est faible, est généralement associée à des symptômes sévères. Les autres indications sont : – la surveillance de l’évolution des AA capables de guérir au cours des premières années de la vie (lait, œuf) ; – le diagnostic des cas douteux (anamnèse imprécise, exploration allergologique équivoque) ; – le diagnostic d’une sensibilisation à un aliment qui n’a pas encore été introduit dans l’alimentation. Les principales contre-indications sont : un antécédent de choc anaphylactique pour un aliment donné bien identifié (le TPO est récusé dans près de 50 % des AA à l’arachide, 4 à 5 % pour les autres allergies alimentaires), un asthme mal ou non contrôlé, l’absence de consentement éclairé, un état infectieux, un VEMS ou un DEP < 80 % le jour du test(7,8).   Établissement de seuils des IgE   Après que plusieurs auteurs aient étudié la valeur prédictive du diamètre de la papule au cours des prick-tests (pour l’oeuf, le lait et l’arachide), plus d’une dizaine d’études ont établi des valeurs seuils des IgE au-dessus desquelles les TPO ont 95 % de chance d’être positifs(9). Ces valeurs sont disponibles pour les allergènes courants (arachide, lait de vache, œuf, blé, soja, poisson). Toutefois, ces seuils ont été établis dans les conditions particulières d’exercice de chaque équipe et elles ne sont pas forcément extrapolables à la communauté. Au-dessous de la valeur seuil, le TPO est nécessaire. Toutefois, le dosage des IgE peut être négatif chez environ 20 % des sujets ayant une véritable AA. L’idéal serait que chaque groupe établisse ses principales valeurs seuils(6,9).   Diagnostic moléculaire de l’allergie alimentaire   L’utilisation des allergènes moléculaires est une avancée majeure des dernières années dans le diagnostic de l’allergie, en particulier celui de l’AA(10). Les allergènes qui servent aux prick-tests et au dosage des IgE obtenus à partir de sources allergéniques naturelles, sont des mélanges complexes qui contiennent à la fois des molécules allergéniques et des molécules non allergéniques. La purification et la standardisation des allergènes naturels ont des limites, ce qui explique que la composition des extraits soit difficile à reproduire d’un lot à l’autre. Les allergènes majeurs (allergènes réagissant avec plus de 50 % des sujets sensibilisés à un allergène) ont été caractérisés et reproduits. Une étape de plus a été franchie par l’obtention d’allergènes de recombinaison (appelés allergènes recombinants). Il est actuellement possible de doser les IgE dirigées contre des allergènes moléculaires naturels ou contre les recombinants par dosage individuel ou par microarray (Immuno CAP© ISAC). On peut donc étudier le profil de sensibilisation de chaque patient, à la fois par les prick-tests et par le dosage des IgE, ce qui permet de différencier sensibilisation et allergie, d’estimer la sévérité de l’allergie et d’évaluer ses risques de persistance. De plus, au sein de familles botaniques et zoologiques souvent éloignées, on s’est aperçu que des allergènes étaient communs, ce qui permet de redéfinir le diagnostic des réactions croisées. À titre d’exemple, l’arachide possède 13 allergènes moléculaires disponibles contre lesquels on peut mesurer l’IgE réactivité du sérum. La présence d’IgE contre rAra h1, rAra h2- rAra h3 (protéines de stockage stables à la chaleur et à la digestion) permet de conclure à une AA certaine (le plus souvent avec symptômes sévères). Une IgE-réactivité à rAra h9 (protéines PR-10 détruite par la chaleur et la digestion) est associée à un syndrome d’allergie orale, voire à une absence de symptômes(10,in 11). Autre exemple, au cours de l’anaphylaxie induite par l’exercice physique et l’ingestion de blé, le diagnostic est renforcé par la positivité des IgE contre le recombinant de la gliadine rTri a19. L’indication du dosage des IgE par la biopuce ISAC© relève de l’allergologue, ainsi que l’interprétation des résultats qui nécessite une bonne expertise des données cliniques.   Nouvelles avancées thérapeutiques   Les derniers progrès concernent le traitement. L’éviction était a priori la seule solution, mais plusieurs tentatives ont montré la possibilité d’induire une tolérance alimentaire par des techniques qui s’inspirent de la désensibilisation par voie sublinguale ou orale(12). L’induction de tolérance orale (ITO) est possible pour les allergiques au lait de vache et à l’oeuf de poule qui n’ont pas guéri de leur allergie pendant l’enfance (les AA au lait et à l’oeuf de poule guérissent le plus souvent : 60 à 80 % à 2- 5 ans), ainsi que pour les allergiques à l’arachide et à quelques autres aliments. Actuellement, les techniques varient selon les équipes. Même si les preuves de l’efficacité de l’ITO sont consistantes, des données relevant de la médecine fondée sur les preuves sont attendues. Pour les patients ayant une AA persistante, l’éviction est la seule solution, associée dans certains cas aux anti-IgE(in 6). L’éducation de l’allergique alimentaire et de sa famille est indispensable pour préciser les points clés que sont le mécanisme de l’allergie, la lecture des étiquetages, le maniement des traitements d’urgence et, en particulier, des dispositifs autoinjecteurs d’adrénaline(13,14). Contrairement aux conclusions de travaux anciens, la prévention de l’AA ne nécessite pas de manipulations diététiques pendant la grossesse (inutilité ou même effets délétères des régimes pendant la grossesse) ou l’allaitement. En dehors de cas d’espèce, les nourrissons à haut risque allergique (un ou plusieurs antécédents allergiques dans la famille nucléaire) ne doivent faire l’objet d’aucune restriction alimentaire. Actuellement, la diversification alimentaire de l’enfant à risque allergique doit être menée comme celle de l’enfant sans risque allergique, c’est-à-dire débuter vers 4-6 mois.   Conclusion   L’allergie alimentaire pose un important problème de santé publique. • Les principaux allergènes sont l’arachide, le lait de vache, l’oeuf de poule. Les allergènes émergents sont le blé, les isolats de blé et de soja, les noix exotiques, le sésame, le sarrasin, etc. • L’AA peut être préléthale ou léthale, les facteurs de risque d’AA grave étant l’association à un asthme, la prise de médicaments (aspirine, IEC, bêtabloquants, AINS), l’effort et la consommation d’alcool. • Le diagnostic est basé sur l’interrogatoire (circonstances de survenue), l’enquête alimentaire (repas, décodage des étiquetages), l’exploration allergologique spécialisée (prick-test + dosage des IgE) et, dans certains cas, sur avis allergologique, les TPO en milieu spécialisé. Pour éviter les TPO, on peut se baser sur les valeurs seuils des IgE au-dessus desquelles la probabilité d’avoir un TPO positif est de 95 ou 100 %. Le dosage des IgE contre certains allergènes recombinants permet de porter le diagnostic avec plus de certitude, de préciser le mécanisme de réactions croisées, parfois d’estimer la gravité de l’AA. L’indication et l’interprétation sont du domaine de l’allergologue. Si l’AA au lait et à l’oeuf guérissent le plus souvent au cours des premières années de vie, la plupart des autres AA sont fixées. Depuis quelques années, il est possible d’induire une accoutumance ou même une guérison par voie sublinguale ou orale (ITO). Les protocoles, variables selon les équipes, ne sont pas standardisés. • L’adrénaline IM est le traitement de l’anaphylaxie alimentaire. • L’éducation de l’enfant atteint d’AA et de sa famille est indispensable (lecture des étiquettes, techniques d’injection d’adrénaline).